中医辩证治疗癫痫历史悠久,临床实践积累了丰富的配伍理论和经验,尤以石菖蒲配伍组合疗效显著。以复方中药为源泉的创新药物研发具有广阔的空间和极大的机遇。难治性癫痫是医学界一大难题,由于治疗手段匮乏,药物稀缺,其治疗药物研发兼具紧迫性与挑战性。本文作者以“组合中药分子化学”策略为指导,以“良关系”之君使药对“远志-石菖蒲”的核心有效中药分子（3,4,5-三甲氧基肉桂酸）及代谢效应物质（α-细辛醇）为切入点,针对GABAA受体及治疗难治性癫痫新靶点——乳酸脱氢酶（LDH）,设计并合成了 33个全新的α-细辛醇酯及酰胺系列衍生物。采用规范的动物药理学实验对化合物的抗癫痫活性、神经毒性进行了系统研究;并从能量代谢角度出发,对候选活性化合物的机制进行了阐释。研究发现化合物C14-C16具有显著的抗癫痫和LDH抑制活性,是抗难治性癫痫的新分子实体,具有潜在开发价值。同时,结合计算机模拟进行分子对接,对候选活性化合物的作用机理进行了虚拟再验证,其结果与在体动物实验一致。本文实验结果充分肯定和发展了组合中药分子化学这一“整合-结合-融合”的“合策略”,该策略在分子快速设计与构建中具有科学性、合理性、有效性和高效性等特点,为临床难治性癫痫药物的开发提供一定的科学依据,为复方中药现代化研究与开发提供新的策略。全文共分4章,作者的主要贡献如下:1.丰富和发展了组合中药分子化学这一“整合-结合-融合”的“合策略”快速分子设计构建方法。该策略可将针对某疾病的中药活性分子和代谢效应分子“整合-结合-融合”成新的分子实体,体现出高效、适宜的特点,这种药物分子的设计策略可为中药及复方中药有效成分的二次开发及现代化的推进提供新的践行参考,具有一定的理论创新和实践意义。2.基于“良关系”之君使药对——“远志-石菖蒲”的核心有效中药分子（3,4,5-三甲氧基肉桂酸）及代谢效应物质（α-细辛醇）,采用“组合中药分子化学”研究策略,设计、合成了 33个代号为“93S”的全新C系列目标化合物（α-细辛醇-肉桂酸酯系列衍生物（C1-C30）、α-二氢细辛醇-TMCA酯（C31）、α-细辛醇-TMCA酰胺（C32）和α-二氢细辛醇-TMCA酰胺（C33））和29个中间体。采用1H NMR、13C NMR和HRMS（+ESI）对化合物的结构进行表征。3.采用美国国立卫生研究院（NIH）公布的“抗癫痫药物开发程序”,对所合成的93S系列衍生物（C1-C33）的抗癫痫药理活性进行系统测定和评估。内容包括:采用最大电惊厥实验（MES）和旋转棒实验筛选候选活性化合物;采用化学物质PTZ和3-MP诱导癫痫动物模型进一步评估候选活性化合物的抗癫痫作用并推测可能的作用机制;采用福尔马林试验模型评估候选活性化合物的抗神经性疼痛作用;进一步采用MES、sc-PTZ、sc-3-MP、-TOX和-福尔马林试验模型,定量评价了活性较好化合物的半数有效剂量（ED50）、半数中毒剂量（TD50）及安全指数（PI=TD50/ED50）;采用sc-PTZ诱导的斑马鱼癫痫模型,考察了候选活性化合物对斑马鱼行为学及癫痫标志基因c-fos表达的影响。在体实验结果发现化合物C10～C11、C14～C17、C21显示出显著的抗癫痫活性和抗神经性疼痛作用,且安全性较高,特别是其抗癫痫活性和安全指数都优于阳性药司替戊醇及丙戊酸钠。4.采用紫外分光光度法测定了化合物C1～C33对LDH1和LDH5活性的影响。结果显示,三甲氧基取代及四甲氧基取代肉桂酸细辛醇酯（C10～C11和C13～C17）对LDH1和LDH5显示出较明显的抑制活性（抑制率为8%～27%）。同浓度下,这些化合物对LDH的抑制活性显著优于阳性药司替戊醇（首个在欧洲、加拿大及日本获准治疗儿童难治性癫痫Dravet综合征的“孤儿药”）。同时,我们采用三重四极杆液质联用系统定量测定了候选活性化合物C14～C16对LDH1和LDH5催化丙酮酸到乳酸反应产物含量的影响。考察了候选活性化合物C11及C14～C15对LDH的抑制动力学,通过双倒数曲线作图发现C11及C14～C15对LDH活性的抑制类型为非竞争性抑制。此外,利用分子对接软件对C10～C11和C14～C16同LDH酶的具体结合情况进行了计算机辅助模拟,结果与活性测定数据一致。