论文部分内容阅读
细胞增殖、分化和凋亡等基本细胞生命活动之间的动态平衡是多细胞生物体维持正常组织形态和生理功能的基本保证.它们的任何异常都可能导致疾病的发生.例如,恶性肿瘤细胞的基本生物学特征就在于增殖失控、分化受阻和(或)凋亡障碍.近十余年来,以诱导分化和凋亡为目的的肿瘤治疗策略已经成为肿瘤学研究的重要热点之一.由于白血病具有取材方便、疗效易于观察等特点,尤其受到人们的重视,并取得重要进展.其中,突出的进展是我国学者率先在国际上应用全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(As<,2>O<,3>)通过诱导分化和(或)诱导凋亡有效治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的成功实践.然而,应用ATRA和As203虽然可以使大多数APL病人获得完全缓解,但绝大部分其它类型的急性髓性白血病(AML)病人预后依然较差,因此迫切需要发现新的治疗手段和治疗药物.
在过去的研究中,本课题组报道低氧(2﹪O<,2>)及其模拟物氯化钴(CoCl<,2>)和去铁胺(DFO)能够有效诱导体外培养的 AML 细胞发生分化,并提出低氧诱导因子 1α(HIF-1α)与该过程密切相关.与此同时,课题组也发现一种名为NSC606985的新型喜树碱衍生物能够通过活化蛋白激酶C6(PKC6)诱导AML细胞系和新鲜白血病细胞凋亡.为此,本文以这些重要原创性工作为基础,在建立白血病小鼠模型的基础上,就低氧和NSC606985的体内效应和细胞分子机制展开研究.相关研究工作已经分别在《BLOOD》和《Leukemia Res》上发表论文.具体地,本课题主要取得如下成果:
1.利用hMRP-PML-RARα(APL特异的染色体易位t(15;17)产生的异常融合基因)转基因小鼠产生的APL细胞,经静脉接种至同系FVB/N小鼠体内进行连续传代,成功建立了移植性APL模型.该小鼠模型在发病学、细胞形态学、组织病理学和分子遗传学等方面保持了人APL的特点,并且发病一致、批间差异小,为研究低氧和NSC606985诱导白血病细胞分化与凋亡的体内效应和机制提供了理想的实验模型.
2.在国际上首次报道低氧模拟物CoCl<,2>、尤其是间歇性低氧环境能够显著延长白血病小鼠的生存时间.间歇性低氧明显抑制小鼠体内白血病细胞的增殖和组织浸润,并诱导体内白血病细胞分化.
3.在发现NSC606985能够有效诱导体外培养的小鼠新鲜白血病细胞凋亡和静脉单次注射NSC606985能够快速诱导AML小鼠外周血和骨髓、肝脾组织中白血病细胞凋亡的基础上,采用两种治疗方案,即短期连续(每天1次,连续5天)和长期间歇(每周2次,至对照组白血病小鼠死亡时停止)用药,发现它们均明显抑制组织中白血病细胞的浸润,并显著延长AML小鼠的生存时间.
总之,这些研究为进一步确立本课题组在国际上提出的低氧诱导AME,细胞分化的理论提供了重要体内研究基础,并对发展新型AML治疗手段具有重要现实意义.