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本文对冠心病队列人群的建立及其合并空腹血糖异常的相关危险因素进行了研究。本研究分为两个部分：
第一部分：广东地区冠心病患者队列的建立及其患病危险因素探讨。根据WHO最新资料,目前全世界范围内由动脉粥样硬化(AS)所导致的冠状动脉粥样硬化性心脏病己成为人群最主要的死亡原因。在欧美发达国家本病常见,每年约50余万人死于冠心病,占人口死亡人数的1/3～1/2,占心脏病死亡人数的50％-75％。近年来我国冠心病的发病率正在急剧上升,发病年龄亦呈日益下降趋势。冠心病的高发病率和高死亡率,已成为制约我国社会和经济发展的重要因素。因此,冠心病的防治仍是一项长期而且艰巨的任务。冠心病的危险因素有可逆和不可逆的,性别、年龄和心血管家族史为不可逆性危险因素,其他危险因素如吸烟、高血压病、2型糖尿病、血脂紊乱多可以改善或者消除。因此,对可逆转的冠心病危险因素进行早期识别、进而早期干预极为重要。本研究拟通过纳入广东地区的冠心病患者,建立研究冠心病的发病危险因素及机制的一个综合平台,初步分析该地区冠心病患者中冠心病危险因素的分布特点、冠脉病变严重程度与冠心病危险因素关系。
目的：建立多中心的广东地区的冠心病人群,研究广东地区汉族冠心病危险因素的特点及临床表现、冠心病危险因素的变化时冠脉病变进展程度的变化,进而分析这些危险因素与冠心病的关系。
方法：以2008年12月至2011年12月期间因胸闷胸痛在广州军区广州总医院、中山大学附属第一和第二医院住院的疑似冠心病病人为研究对象。本研究经临床症状判定初步诊断为冠心病者共2443例,其中1980例行冠状动脉造影术(CAG)进行评价冠脉狭窄程度。冠心病定义为冠脉造影时左主干、前降支、回旋支、右冠状动脉或其主要分支的血管直径狭窄超过50％,狭窄程度为造影过程中目测法判断。经CAG确诊主要冠脉血管≥50％为冠心病1313例,冠脉狭窄程度≤50％为非冠心病667例。⑴所有研究对象进行完整的临床病史采集及体格检查,由2-3个临床研究生进行记录。主要包括：①基本资料:年龄、性别、身高、体重、体重指数(BMI)、腰围、臀围、体温、血压、心率、呼吸等；②生活方式等与心血管相关危险因素:吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症、家族史、脑血管病史等；③既往心血管病史:心绞痛、心肌梗死、血管成形术、心衰、心律失常和瓣膜病变等；④临床检查数据:心电图、心肌酶谱、冠状动脉造影结果、血常规、肝肾功能、血脂、血糖等；⑤临床用药史:抗血小板制剂、血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、降脂药、降糖药、利尿剂等。⑵收集血液标本。空腹12小时以上,次晨用真空采血针采集肘正中静脉血共11ml,5ml装入0.01％EDTA抗凝试管,4ml装入干燥无抗凝剂试管,剩下2ml装入EDTA-2Na抗凝管,室温静置30分钟,析出血清/浆后,用离心机3000 rpm4℃离心15分钟,收集血清、血浆,-80℃冻存检测血液指标,白细胞用于抽提DNA,剩余红细胞装入冻存管保存待测。⑶临床血常规指标如白细胞计数,血液生化包括血尿酸、尿素氮、空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白A1(apoA1)、载脂蛋白B1(apoB1)和脂蛋白-α(Lp-α)等常规指标由各医院检验科采用统一方法进行检测。⑷临床指标定义：冠心病:定义为冠脉造影时左主干、前降支、回旋支、右冠状动脉或其主要分支的血管直径狭窄超过50％。高血压:收缩压＞140mmHg或舒张压＞80 mmHg,或是在服用降压药的情况下血压正常;测量采用汞柱式血压计,测定坐位休息5 min后的右臂血压,测量三次取读数的平均值。血脂异常:定义为TC＞5.2mmol/L(200mg/dl),LDL-C＞3.43 mmol/L(140mg/dl),或HDL-C＜1.0mmol/L(40mg/dl),或是在服用降脂药的情况下血脂正常。糖尿病:定义为糖尿病症状+随机血糖≥11.1mmol/L(200mg/L),或空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L;或者是正在服用降糖药的情况下FPG正常。吸烟按WHO(1984)关于吸烟标准化建设所定,即每日吸烟1支以上,时间长于1年为吸烟。现在仍在吸烟或者入选本项研究时戒烟但＜10年亦视为有吸烟这一危险因素。家族史:冠心病家族史定义为一级亲属患有冠心病为阳性家族史。⑸血管评分(Vascular Score):评分在0至3之间,根据冠状动脉主要血管及其分支中管腔直径大于50％的主要冠状动脉的病变血管支数分组,除了左主干狭窄评为双支血管病变,其余分成四组:①对照组:无明显血管狭窄的患者;②单支血管病变组(LAD、LCX或RCA及主要分支仅有1支血管狭窄):仅有一支血管狭窄;③双支血管病变组(LAD、LCX或RCA的任何二支血管组合,或者左主干狭窄不合并RCA):为两支血管病变受累者或者单独左主干狭窄患者;④三支血管病变组:三支血管病变受累者。⑹狭窄评分(Stenosis Score):Leaman评分法:Leaman评分法是把冠脉分为15个节段,并根据冠脉供血的优势(右优势、左优势)将每个节段赋予不同的权重系数,然后根据每个节段病变狭窄程度确定分值,每个节段的冠脉评分(CAS)=每个节段权重系数×狭窄程度权重系数。冠脉狭窄程度权重系数:冠脉狭窄70％～89％的权重系数为1,冠脉狭窄90％～99％的权重系数为3,冠脉狭窄100％的权重系数为5。总冠脉评分为各节段评分的和。这种评分方法的优点是既考虑到病变的范围,也考虑到病变的严重程度。⑺数据建立Excel数据库,数据分析过程采用SPSS16.0软件完成。性别、吸烟、家族史、患病史和服用药物等计数资料采用例数和百分比表示,率的比较采用卡方检验。连续性的计量资料如BMI、WHR、血脂水平、空腹血糖进行正态性检验,如数据不符合正态分布,则将数据进行数据转换后得到近似正态分布进行统计分析。两组间均数的比较采用独立样本的t检验,数据转换后仍不符合正态分布的数据采用秩和检验。多组间均数的比较采用单因素方差分析,组间的两两比较采用LSD-t。单因素分析用以检验单个危险因素的暴露与冠心病的关系。统计学意义的检验均为双侧,检验水准定为0.05。
结果：⑴纳入阶段,共2443例胸痛患者签署知情同意书。男性平均年龄低于女性(59.9±12.8vs63.6±11.6岁)岁;男性组糖尿病、高血压和高脂血症的发病率均高于女性,差异均有统计学意义(P＜0.05)。男性与女性血清TC、LDL-C、HDL-C、apoA-1和apoB-1的水平有显著差异(P＜0.05),但空腹血糖(FPG)、TG和Lpα水平无统计学差异(P＞0.05)。⑵签署患者知情同意书的病人中,共1980例顺利完成冠状动脉造影术,其中CHD患者1313例,非CHD患者667例。冠心病患者中男性910例(55.6±13.3岁),女性403例(60.9±10.5岁)。男性冠心病组与非冠心病组中年龄、WHR和吸烟状况有统计差异(P＜0.05),BMI无统计学差异(P＞0.05),但疾病组BMI仍高于正常组;女性中冠心病和非冠心病组年龄、BMI和WHR均有统计学意义(P＜0.05)。男性冠心病组和非冠心病组的血清TC、LDL-C、HDL-C和apoA1水平差异有统计学意义(P＜0.05);血浆白细胞计数(WBC)在男女性冠心病组之间均有统计学差异(P＞0.05)。⑶单变量非条件Logistic回归分析结果显示:年龄、性别、吸烟、糖尿病和高脂血症是冠心病的危险因素。将不服从正态分布的连续性变量分成3等份,FPG是冠心病的危险因素,最高水平与最低水平的FPG的OR值分别为3.377(95％CI=1.214-2.985)和1.903(95％CI=2.172-5.251),线性趋势P＜0.001。HDL-C和apoA-1水平的最高值OR分别为0.425(95％CI=0.261-0.697)和0.272(95％CI=0.165-0.448),线性趋势P值均小于0.05,是冠心病的保护性因素。⑷本研究根据血管评分将研究对象分成4组,即对照组、单支病变组、双支和多支病变(三支和三支以上)组,分析一般情况后结果显示,冠脉病变支数各组年龄、性别、WHR、吸烟和家族史均有明显差异;比较四组患病史,结果发现,除了高血压发病无统计学意义(P＞0.05),中风和糖尿病史均有明显差异(P＜0.05),其中糖尿病发病例数随着病变支数的增加发病也随着升高。各组用药史除了CCB无差异以外,降脂药、肠溶阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂等各组药物之间均有明显差异(P＜0.05)。⑸根据Leaman原则对冠脉狭窄程度进行评分,分成正常对照组(SCORE为0分)、轻度病变组(SCORE为1～5分)、中度病变组(SCORE为5～12分)和重度病变组(SCORE为大于12分),男性的SCORE计分明显高于女性,分别为(7.54±7.489)和(3.73±6.042)。统计结果显示,各组病变程度之间年龄、性别、WHR和吸烟均有显著性差异(P＜0.05),WHR还随着病变程度的加重而增加;糖尿病在各组病变程度之间均有显著性差异(P＜0.05);HDL-C、apoA-1和WBC在冠脉狭窄不同程度之间有明显差异,P值＜0.05,血清TC、TG、apoB1和Lp(a)在不同狭窄程度之间均无统计学意义。⑹将连续性冠心病危险因素与冠脉狭窄程度进行偏相关分析,在矫正了年龄、性别和吸烟后,分析结果显示,与Leaman积分相关有统计学差异的危险因素有WHR、FPG、HDL-C和白细胞计数。
结论：①广东地区冠心病患者中,男性合并糖尿病、高血压和高脂血症的比例高于女性,男性冠心病的发病年龄低于女性,男女性之间危险因素有较大差异。②冠脉病变支数各组糖尿病、TG、WBC、HDL-C和apoA1的变化有明显差异,糖尿病随着病变支数的增加发病也随着升高,HDL-C随着病变支数的增加而较少,apoA1在病变组中明显低于正常组。③冠脉狭窄程度各组之间年龄、性别、WHR、吸烟、HDL-C、apoA1和WBC的变化均有明显差异,WHR还随着病变程度的加重而增加。④年龄、性别、吸烟、糖尿病、高脂血症和空腹血糖是冠心病的危险因素,血清HDL-C和apoA-1是冠心病的保护性因素。
第二部分：冠心病及合并空腹血糖异常的相关危险因素研究。在世界范围内,不但冠心病患者逐渐增多,而且冠心病合并血糖异常的发病也呈逐年升高趋势。血糖异常是指从空腹血糖调节受损(Impaired FastingGlucose,IFG)、糖耐量减低(Impaired Glucose Tolerance,IGT)到糖尿病(diabetes mellitus,DM)的过程。欧洲心脏调查中高达2/3的冠心病患者合并糖代谢异常。中国心脏调查研究结果显示:冠心病住院患者中糖尿病患病率为52.9％,IGR患病率为24.0％,故总的糖代谢异常患病率为76.9％。流行病学研究提示,糖尿病合并冠心病其冠心病发病年龄早,多累及两支以上大冠状动脉,且病变广泛,常以无痛性心肌缺血及无痛性心肌梗死出现,而且心肌梗死并发症多,死亡率高。空腹高血糖对心血管等大血管的危害,促使空腹血糖受损(IFG)的界值进一步下调。为了提高空腹血糖受损(IFG)对糖尿病发生预测作用的敏感性和特异性、以及与糖耐量减低(IGT)诊断出来的人群的一致性,2003年美国糖尿病协会(ADA)提出将空腹血糖受损(IFG)诊断标准下限从6.1mmol/L下调至5.6 mmol/L而上限保持7.0 mmo/L不变,由此引发的关于空腹血糖受损(IFG)切点的争论一直持续不断。其实无论执行哪种标准,都体现了目前对于糖尿病前期阶段己具有的心血管疾病风险的高度关注。目前关于糖尿病前期与冠心病的关系尚不多,冠心病合并空腹血糖异常的糖代谢异常与冠脉病变程度以及相关预后的研究还不多。
目的：在前期研究的基础上纳入以空腹血糖异常为分组标准的冠心病人群,分析年龄、性别、BMI、WHR、吸烟、饮酒、血脂异常等传统危险因素以及同型半胱氨酸(Hcy)和C反应蛋白(CRP)这些新证实的危险因素在空腹血糖受损时的变化,同时分析这些危险因素与冠脉狭窄程度的关系及其与心脏事件再发的关系研究。
方法：⑴制定统一的调查表格,通过病案查询收集入选患者的基线特征:性别、年龄、空腹血糖、收缩压、舒张压、吸烟史、饮酒史、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酷、总胆固醇、既往高血压病史、糖尿病病史、冠心病家族史、术前心绞痛、心肌梗死病史、冠脉病变情况、手术情况。对入选者进行随访,通过查询入选者经皮冠状动脉介入治疗PCI术后3年每年详细的门诊、住院病案资料和电话随访,了解患者预后情况,必要时电话随访确认。详细记录各项终点事件具体发生时间。⑵随访时间为三年,自2008年12月至2011年12月。随访方式为住院病案资料、门诊及电话随访,随访期间同时进行健康宣教,提高患者对药物治疗的依从性,并对其生活方式进行指导。在第一部分本研究对经皮冠状动脉介入治疗PCI术后的1313人进行随访,但在整个随访过程中失访237例,其中电话错误而失访的患者为217例,拒绝接受继续随访20例,结果成功随访到1076例,随访率为81.95％,平均随访时间为28±8月(1月至36个月)。⑶高效液相色谱一荧光检测法(HPLC-FD)检测血浆tHcy的含量,流式微球技术(CBA)检测血清C反应蛋白的检测,血液生化指标的检测由该院检验科统一检测。⑷应用SPSS16.0建立数据和统计软件包进行统计学分析,主要统计指标进行正态性检验。基本属于正态分布计量资料以均数士标准差(x2±S)表示。两组均数比较采用t检验;多个样本均数比较经单因素方差分析(one-wayANOVA),经Levene法方差齐性检验,方差齐选用SNK(Student-Newman-Keuls)检验法分析结果,如方差不齐多个样本比较选用秩和检验Kruskall Wallis法分析结果,两样本比较选用秩和检验(Mann-Whitney Test)。计数资料以百分率表示采用卡方检验。累积生存率的估计采用Kaplan-Meier方法,生存率的比较采用Log-rank检验。Logistic回归模型用于心脏事件及再狭窄发生相关因素的分析。有假设检验均为双侧检验,P＜0.05为差异有统计学意义。
结果：①本研究基线水平时的全体受试对象共425例,其中男性291人,女性134人。按基线空腹血糖水平将糖代谢异常分为四组,组1(FPG＜5.6mmol/L)、组2(FPG:5.6～6.1)mmol/L、组3(FPG:6.1～7.0)mmol/L和组4 FPG:≥7.0mmol/L。四组的一般临床资料见表1,均符合正态分布。基本资料中仅WHR有统计学差异(P＜0.05),FPG＜5.6mmol/L组的WHR最低,与其他各组相比有统计学差异(P＜0.05)。年龄、BMI、性别构成、家族史、吸烟、饮酒、高血压病和高脂血症发病率各组之间均无统计学差异(P＞0.05),说明各组间一般临床资料具有可比性,详细数据见表2-1。②血清HDL-C水平在四组之间差异有统计学意义(P＜0.05),其中血清HDL-C水平在组1最高,在组4中最低,与组1相比,组3和组4血清HDL-C水平明显降低,P值均＜0.05,组2血清HDL-C水平低于组1,但差异无统计学意义(P＞0.05)。四组间血清TG、TC、LDL-C、apoA1、apoB1、白细胞和LP-α水平差异无统计学意义(P＞0.05)。③冠心病合并空腹血糖异常各组冠脉病变支数率有差别,单支血管病变率在组1最高,在组3最低;双支血管病变在组3最高,在组4最低;三支血管病变在组4最高,在组1最低。提示冠心病合并糖代谢异常的冠脉狭窄支数明显不相同,有随着血糖的升高,狭窄支数越多的趋势。组2、组3和组4组冠脉狭窄积分值均高于组1,四组之间冠脉狭窄程度有统计学差异(P＜0.05),其中组4即FPG≥7.0 mmol/L组冠脉狭窄积分值最高(16.20±5.67),与组2、组3相比,差异有统计学意义(P＜0.05);组2和组3冠脉狭窄程度无明显变化,差异无统计学意义(P＞0.05)。④四组tHcy浓度水平不同。但是,组2、组3的血浆tHcy水平低于组1,差异无明显统计学意义(P＞0.05),FGP≥7.9 mmol/L组血浆tHcy水平未高于FPG＜5.6mmol/L组(P＞0.05)。四组血清CRP水平不同,其中组1血清CRP水平最低(平均秩201.62),组4血清CRP水平最高,与组1相比,组3和组4的CRP水平明显升高,差异有统计学意义(P＜0.05);组4血清CRP亦明显高于组3水平。但是,组2与组1相比,血清CRP水平变化无明显差异(P＞0.05)。⑤Logistic单因素回归分析:将535例冠心病与糖代谢异常患者作为整体进行单因素分析,将连续性变量分成三等分,包括年龄、BMI、WHR、FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、LP(a)、apoA1、apoB1、Hcy和CRP十四个因素作为自变量,将冠脉狭窄程度分成2组即较严重组和较轻组为因变量,进行logistic回归进行单因素和多因素logistic分析。多因素分析结果:在矫正所以可能混杂危险因素后,BMI、WHR、FPG、Hcy和CRP是冠脉狭窄的危险因素,HDL-C无明显保护作用,apoA1则为冠脉狭窄程度的保护因素。⑥以病变进展的间接判别指标一复发性心脏事件为随访终点。3年随访结束后全体受试者中发生心脏事件的总人数为79人,冠心病合并空腹血糖异常各组(组1、组2、组3和组4)心脏事件发生率分别为19.1％,37.1％,32.40％,52.5％,可见随着空腹血糖水平升高,心脏事件发生率有增加趋势(P＜0.001)。随访结束全体受试者再发心绞痛的总人数为47人,各组心绞痛复发率分别为10.9％,15.2％,15.3％,17.2％,随空腹血糖水平升高心绞痛复发率亦增加(P＜0.001)。组间比较结果显示与FPG＜5.6 mmol/L的组1相比,组2、3、4的总心脏事件发生率和心绞痛复发率显著增加,差异具有显著性(均P＜0.05)。与组1相比,组2、3的再次血运重建率显著增加(P＜0.05);与组1相比,仅组4的全因死亡、心源性死亡及再狭窄发生率达到统计学显著性差异,而组2、组3未达到统计学差异(P＞0.05)。⑦各组人群有心脏事件的累计生存率均随观察时间延长逐渐降低,至第3年各组心脏事件累积生存率分别为:33.96％,27.52％,26.57％,19.99％;log-rank检验结果显示与FPG＜5.6 mmol/L的组1相比,组2、3、4的心脏事件累积生存率均显著降低(P＜0.05)。FPG5.6-6.1 mmo/L的组2,与组3相比,累积生存率亦降低,但差异未达到统计学意义(P＞0.05)。⑧以心脏事件发生(有=1,无=0)为因变量(Y),性别(男=1,女:0)、年龄、BMI、WHR、吸烟史、饮酒史、高血压、FPG、LDL-C、HDL-C、TC、TG、apoA、apoB、LP(a)、白细胞计数、Hcy、CRP和他汀类药物为自变量进入Logistic回归模型中。结果显示与心脏事件的发生有关的危险因素为空腹血糖(RR=1.322,95％C1=1.211～1.433,P=0.000),血清CRP(RR=1.115,95％C1=1.010～2.234,P=0.045),他汀类药物表现对心脏事件的发生具有保护作用,RR=0.576,(95％CI=0.368～0.902,P=0.016)。
结论：⑴冠心病合并空腹血糖异常的危险因素均有变化,WHR、HDL-C、Hcy和CRP水平有明显改变。⑵冠心病合并空腹血糖异常的冠脉病变支数和狭窄程度均有差异,随着空腹血糖的升高,冠脉狭窄程度有升高趋势。BMI、WHR、FPG、Hcy和CRP是冠心病合并空腹血糖异常冠脉狭窄的危险因素。⑶空腹血糖水平与冠心病PCI后累计生存率相关,是心脏事件再发的一个重要预测指标,重视对空腹血糖水平对临床早期防治心血管事件再发具有重要价值。