【摘 要】
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肺动脉高压(Pulmonary hypertension,PH)是一种恶性程度很高的疾病,威胁人们健康,病理特征显示肺动脉血管细胞的过度增殖,血管收缩和重构以及肺动脉阻塞等。富含半胱氨酸和甘氨酸的蛋白2(Cysteine and glycine-rich protein 2,Csrp2),属于Csrp基因家族的成员之一,编码一组LIM结构域蛋白。有研究结果表明,Csrp2可促进细胞增殖、迁移,影响
【基金项目】
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国家自然科学基金项目(30011605); 福建省自然科学基金(2018J01828);
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肺动脉高压(Pulmonary hypertension,PH)是一种恶性程度很高的疾病,威胁人们健康,病理特征显示肺动脉血管细胞的过度增殖,血管收缩和重构以及肺动脉阻塞等。富含半胱氨酸和甘氨酸的蛋白2(Cysteine and glycine-rich protein 2,Csrp2),属于Csrp基因家族的成员之一,编码一组LIM结构域蛋白。有研究结果表明,Csrp2可促进细胞增殖、迁移,影响细胞周期进程,是一种新的侵袭性肌动蛋白捆绑因子,能显著促进某些癌细胞的侵袭甚至转移,与肿瘤复发和化疗耐药有关。Csrp2可在血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell,VSMCs)中表达,与动脉粥样硬化有密切关系,可调节VSMCs的增殖和迁移,防止病理性血管重构,还能在动脉平滑肌细胞的增殖以及去分化中起作用,然而目前Csrp2在PH中有何作用仍不清楚。本课题通过低氧(Hypoxia)建立大鼠PH模型,研究Csrp2的表达以及在PH中作用及其可能的机制。分别从细胞水平和分子水平证明了Csrp2对PH的作用,为研究PH的发病机制提供新的理论依据和治疗靶点。目的:明确Csrp2在肺动脉的表达,探究其在PH疾病的发生发展中的作用。方法:采用低氧和野百合碱(Monocrotaline,MCT)诱导大鼠PH,进行一系列实验研究。(1)血流动力学检测方法测定大鼠右心室收缩压(Right ventricular systolic pressure,RVSP)、右心室质量指数(Right ventricular mass index,RVMI);(2)苏木素伊红染色(Hematoxylin-eosin staining,HE)检测肺血管重构程度;(3)运用蛋白质组学(TMT)测序筛选Csrp2基因;(4)RT-PCR、Western blot、免疫组化以及免疫荧光检测方法测定大鼠肺动脉(Pulmonary arteries,PAs)标本以及肺动脉平滑肌细胞(Pulmonary arterial smooth muscle cells,PASMCs)Csrp2的表达与定位;(5)通过干扰和过表达技术,测定Csrp2对PASMCs增殖的影响;(6)通过STRING数据库预测Ying Yang1(YY1)和Csrp2的相互作用,并结合过表达技术,观察YY1对Csrp2的调节作用;(7)RT-PCR、Western Blot、免疫组化检测方法检测相关因子Wnt3α、LEF1、β-catenin蛋白表达;(8)通过干扰和过表达技术,检测Csrp2对Wnt通路相关因子的调节作用。结果:(1)与正常对照组相比较,低氧组的RVSP及RVMI均明显升高,血管增粗,说明模型成功制备;(2)TMT测序及在PAs和PASMCs的验证结果显示Csrp2在低氧诱导的PH组中表达显著升高;(3)干扰Csrp2能抑制PASMCs的增殖和表型转变,过表达Csrp2后,促进PASMCs的增殖和表型转变;(4)过表达YY1后,Csrp2表达有所降低;(5)Wnt通路抑制剂ICG001以及干扰LEF1表达后,可抑制PASMCs的增殖;(6)干扰Csrp2表达,Wnt3α、LEF1、β-catenin表达较缺氧条件下均有所降低,过表达Csrp2,Wnt3α、LEF1、β-catenin表达较缺氧条件下均有所升高。结论:缺氧使YY1下调,YY1下调可激活Csrp2,通过Wnt通路相关因子Wnt3α、LEF1、β-catenin的表达,从而促进肺血管重构,为研究PH的发病机制提供新的理论依据和治疗靶点。
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