抗凝血药物通过减少凝血过程中产生的凝血酶量来控制血栓的形成,已经成为临床上治疗血栓性疾病的主要药物。但现有抗凝血药物在使用后往往出现影响生理止血、适应症狭窄等不良反应。活化的FXI（FXIa）是控制凝血酶生成量的关键因子,对血栓的形成起着重要的作用。研究表明,FXIa抑制剂能够降低血栓发病率,同时减少出血事件。目前,部分FXIa小分子抑制剂正处在不同的研究开发阶段,但没有药物被批准上市。已报道的FXIa抑制剂往往存在选择性不高和药代动力学不理想等缺点。本课题以BMS-962212为先导化合物,设计并合成了41个具有谷氨酸骨架、天冬氨酸骨架和甘氨酸骨架的目标化合物。对化合物进行FXIa和KLKB1酶抑制活性测试,筛选出多个高活性的结构新颖的选择性FXIa抑制剂。天冬氨酸骨架化合物大都具有较好的活性及选择性,例如F22(IC₅₀=7.7 nM)、F23(IC₅₀=11.5 nM)、F24(IC₅₀=7.8 nM)、F27(IC₅₀=14.2 nM)和F29(IC₅₀=18.5nM)超过阳性对照化合物1(IC₅₀=25.6 nM)的抑制活性,且对KLKB1的选择性也好于阳性对照化合物1。化合物F27和F29对KLKB1的选择性指数高达1964.79和757.84,与已经进入临床的BMS-92212相比有了很大的提高,表明化合物F27和F29能够作为有潜力的选择性FXIa抑制剂进行进一步研究。