目的:探讨孕激素对慢性臭氧（O₃）暴露致氧化应激小鼠模型的气道炎症、气道重塑的直接作用,进一步探究其对慢性氧化应激小鼠模型所致糖皮质激素抵抗的作用并观察其与糖皮质激素是否有协同作用。材料与方法:70只C57/BL6小鼠随机分为7组:空气暴露+PBS干预组;O₃暴露+PBS干预组;O₃暴露+布地奈德干预组;O₃暴露+小剂量PR2005干预组;O₃暴露+大剂量PR2005干预组;O₃暴露+布地奈德+小剂量PR2005干预组;O₃暴露+布地奈德+大剂量PR2005干预组。通过小鼠肺功能检测、支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞分类计数、肺组织HE染色及Masson染色分别观察小鼠肺功能状况、气道炎症、肺气肿、肺组织炎症细胞浸润及胶原沉积程度;通过ELISA法检测血清及BALF中细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17A、TNF-α、MMP8、MMP9）水平;Western blot法检测肺组织细胞因子（IL-17A、NF-κB、GR、p38MAPK、HIF-1α、VEGF、α-SMA、GSK-3β）表达情况;通过免疫组化法检测细胞因子（TGF-β1、MMP8、MMP9、VEGF、HDAC2）在肺组织中表达部位和水平情况。结果:慢性O₃暴露组小鼠气道炎症浸润程度、肺气肿程度、细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17A、MMP8、MMP9、HIF-1α、VEGF、α-SMA、GSK-3β及NF-κB）蛋白表达显著增高,p38MAPK磷酸化水平增高,肺功能下降,GR及HDAC2表达水平下降。高剂量孕激素可有效抑制气道炎症浸润程度、肺气肿程度、气道胶原沉积、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17A、MMP8、MMP9、HIF-1α、VEGF、α-SMA、GSK-3β及NF-κB蛋白表达,降低p38MAPK磷酸化水平,改善肺功能。孕激素和BUD单独应用对HDAC2及GR无明显作用。孕激素与BUD联合应用对气道炎症、气道重塑及激素抵抗具有协同抑制作用。结论:慢性O₃暴露可诱导小鼠产生慢性气道炎症及气道重塑。孕激素可有效抑制气道炎症和气道重塑。孕激素与糖皮质激素联合应用更显著抑制气道炎症和气道重塑,且无剂量依赖性。孕激素可部分缓解COPD糖皮质激素抵抗。