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目的:正清风痛宁（盐酸青藤碱）是唯一被纳入国家医保和基本药物双目录的抗风湿病中药单体化合物药物。本研究系统评价盐酸青藤碱小鼠不同给药途径的急性毒性和不同性别大鼠口服的可能耐受性差异,建立盐酸青藤碱液质联用（UPLC-MS/MS）定量分析检测方法,研究比较盐酸青藤碱在不同性别大鼠体内耐受差异性的药物代谢动力学特征。方法:（1）采用分层随机分组法将220只KM小鼠随机分为五个大组,分别为灌胃、肌肉、皮下、腹腔及尾静脉注射组,每大组再根据预实验设置4-5个不同剂量组,每组10只,雌雄各半。各组小鼠禁食不禁水24hr后,不同给药途径给予相应剂量的盐酸青藤碱,各组给药之后,连续3天观察小鼠的行为特征并记录各组小鼠死亡数量,采用SPSS21.0软件计算不同给药途径盐酸青藤碱对KM小鼠的半数致死量(LD50)。72只雌雄SD大鼠随机分为9组,每组8只,各组大鼠灌胃给予相应剂量的盐酸青藤碱,按同样的方法观察比较雌雄大鼠的行为特征及最大耐受剂量（MTD）,并计算盐酸青藤碱对正常雌雄大鼠的LD50。（2）不同性别SD大鼠随机分为雄性组和雌性组,每组6只。两组大鼠禁食不禁水24hr后,灌胃给予25 mg·kg-1的盐酸青藤碱,于不同时间点使用肝素钠抗凝采血管经大鼠颈静脉采集血样。分别36只不同性别SD大鼠随机分为雄性组6组和雌性组6组,每组6只,灌胃给予25 mg·kg-1盐酸青藤碱,分别于0min（给药前）及给药后15min、30min、45min、90min、120min 6个时间点取大鼠的各组织脏器。采用建立的UPLC-MS/MS分析方法分别测定血浆、心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸或子宫、踝关节中的青藤碱浓度,Phoenix Win Nonlin 8.1软件非房室模型计算主要药代动力学参数,Graph Pad Prism 8.0软件绘制药物浓度-时间曲线图及各组织脏器分布柱形图,应用SPSS 21.0软件对药物代谢动力学（PK）参数及各组织中青藤碱的含量分别进行组间差异性比较。结果:（1）高剂量盐酸青藤碱经不同途径给药后,各组KM小鼠均在5-30min出现不同程度的急性毒性反应,主要表现为俯卧、行动迟缓、四肢呈现暗紫色、肌束震颤,最终因呼吸衰竭导致死亡。盐酸青藤碱灌胃、皮下、肌肉、腹腔及静脉注射对小鼠的LD50分别为474mg·kg-1、455mg·kg-1、422mg·kg-1、277mg·kg-1、162mg·kg-1。雌雄SD大鼠于灌胃给药10min后均出现状态不佳,精神萎靡、行动迟缓,高剂量组大鼠在10-20min出现明显的中毒反应,尾部、四肢呈现暗紫色且四肢伴有水肿,呼吸困难,30min后身体开始出现痉挛抽搐、呼吸急促进而导致死亡。盐酸青藤碱口服在雄性和雌性SD大鼠的最大耐受剂量（MTD）分别为25mg·kg-1和400mg·kg-1,LD50分别为72mg·kg-1、806mg·kg-1,差异达10倍以上。（2）灌胃同等给药剂量下,盐酸青藤碱在雌雄大鼠的主要PK参数分别为达峰时间(Tmax):30.0±0.0、30.0±0.0min;达峰浓度(Cmax):2935.8±90.5、1970.0±67.9ng·m L-1;药时曲线下面积(AUC（0-t）):482944.2±5648.8、193040.8±4130.6ng·min·m L-1;AUC（0-∞）:505087.8±5940.7、196801.6±4739.1ng·min·m L-1;半衰期(T1/2):106.5±2.5、75.9±3.1min;清除率（CL/F）:49.5±0.6、127.1±3.1 m L·min-1·kg-1;表观分布容积（V/F）:7601.6±159.0、13904.5±368.8m L·kg-1。两组间各PK参数差异性比较均具有统计学差异（P＜0.01）,且血药浓度时间曲线上的每一个时间点,雌性大鼠血浆中的青藤碱浓度均高于雄性大鼠。各组织脏器分布检测结果显示,在给药后不同时间点青藤碱的各组织含量雌性大鼠均明显高于雄性大鼠（P＜0.01或P＜0.05）,各组织中青藤碱的分布浓度依次为肾＞肝＞脾＞肺＞心＞脑＞踝关节＞睾丸或子宫,且雌雄大鼠体内肾脏和肝脏均为分布浓度较高的两个器官,推测可能主要负责盐酸青藤碱的代谢与排泄。结论:SD大鼠对盐酸青藤碱的耐受性有显著的性别差异,即雌性大鼠较雄性更为耐受。同等给药剂量下,雌雄大鼠体内的血药动力学及组织分布均具有显著性差异,但雌性大鼠体内青藤碱的暴露量明显高于雄性大鼠,故仅从盐酸青藤碱在大鼠体内的吸收与分布并不能合理解释盐酸青藤碱性别耐受性差异,因此仍续进一步研究盐酸青藤碱在雌雄SD大鼠体内的消除过程进而验证性别耐受差异性的诱因。