研究背景:抽动障碍（ticdisorder,TD）是一种儿童期常见的神经精神性疾病,患病呈上升趋势,且常伴有一种或多种共患疾病。药物干预是控制抽动症状的常用方法,但不同医生用药差异较大、药物不良反应发生较常见、用药选择未考虑患者需求、用药依从性不佳等问题较突出,所以儿童TD的治疗药物管理仍有待规范。临床用药路径的实施和用药依从性管理可规范TD的药物治疗过程,并促进合理用药,但国内外尚无儿童TD西药治疗的临床路径和用药依从管理策略。研究目的:基于二次研究和观察性研究的证据,循证构建并验证儿童TD临床用药路径及用药依从性管理策略,为促进我国儿童TD的合理用药提供参考依据。研究内容及方法:本研究的研究内容分为三个部分。第一部分:开展文献二次研究对儿童TD临床用药证据进行循证评价;第二部分:开展观察性研究对儿童TD临床用药选择及需求、用药依从性、有效性、安全性和经济性进行评价;第三部分:结合前两部分的研究证据,构建及验证临床用药路径及用药依从性管理策略。第一部分:基于二次研究开展儿童TD临床用药证据的循证评价。（1）专家咨询拟定临床用药路径及用药依从性管理策略框架。组建包含儿童神经科医生、护士、药师、循证方法学和病案管理专家等多学科的专家团队,拟定临床用药路径及用药依从性管理策略框架,包括临床用药管理参与人员、抽动疾病评估、共患病评估、治疗目标及计划、抽动药物治疗、共患ADHD药物治疗、复发和转诊管理和用药依从性管理八个方面。（2）TD药物治疗有效性及安全性的指南评价及系统评价再评价。通过全面检索 GIN 和 NGC 指南数据库、Cochrane 图书馆、Medline、EMBASE、CBM、CNKI等文献数据库,纳入TD临床实践指南和药物治疗TD有效性及安全性的系统评价研究,分别运用AGREE Ⅱ和AMSTAR-2工具对其进行质量评价,获取构建临床用药路径及用药依从性管理策略八个方面的推荐意见,并提取药物治疗的干预措施、对照措施、结局指标和meta合并的效应量值。第二部分:开展观察性研究评价儿童TD临床用药选择及需求、用药依从性、有效性、安全性和经济性。（1）研究人群:①医生及患者用药选择调查人群:2020年2月～2020年3月,中华医学会儿科学分会儿童发育行为学组成员所在的国内各大医院的242名儿科临床医生。2018年1月～2019年12月,序贯收集的四川大学华西第二医院和成都市妇女儿童医院门诊部就诊的经DSM-V诊断标准诊断的610例儿童TD病例。②随访研究人群:基于上述横断面研究的儿童TD病例人群,选择正在服药治疗的患者,进一步建立西南地区儿童抽动障碍用药依从性及疗效随访队列（“西南儿童TD队列”）。（2）研究内容:①针对医生及患者用药选择调查人群,开展横断面研究,对用药选择及需求进行问卷调查。收集临床医生的医疗行为、用药现状及相关因素,监护人对TD疾病认知、就医行为、用药选择及需求等内容。采用x±s或中位数/四分位数间距、频数/构成比对数据进行描述性分析。②基于“西南儿童TD队列”,参考保护动机理论的7个维度设计问卷开展调查,评价儿童TD患者的用药依从性。采用Morisky量表评估用药依从性,运用探索性因子分析和克朗巴赫系数评估问卷的结构效度和信度,并根据理论假设建立结构方程模型,采用极大似然法估计模型,并开展路径分析和中介效应检验,探索儿童TD患者用药依从性影响因素,并针对各变量之间的关系,基于保护动机理论构建用药依从性管理策略。③基于“西南儿童TD队列”,筛选正在服用可乐定、硫必利+可乐定、硫必利三种用药方案的TD患者,采用前瞻性队列研究的方法评价三种药物治疗TD的效果和安全性。在药物干预后4-48周内,采用YGTSS量表评价治疗效果,随访各组药物不同治疗时间点的效果和安全性,采用全分析集、符合方案集和安全数据集进行数据分析,拟合重复测量数据资料的多水平分析模型评估治疗效果。④采用决策树模型模拟的方法,评价硫必利、可乐定透皮贴片、阿立哌唑、硫必利联合可乐定透皮贴片四种儿童TD治疗方案的经济性。基于国内外TD药物治疗指南推荐的药物治疗策略和专家意见,采用有效率作为结局评价指标,直接成本和间接成本作为成本指标,构建1年期的决策树模型。同时,针对药物的单片价格和有效率等参数开展一维线性敏感性分析和概率敏感性分析。第三部分:基于二次研究和观察性研究的结果,构建及验证临床用药路径及用药依从性管理策略。（1）本部分结合前两个部分的研究结果,遵循临床用药路径构建的流程,采用改进的德尔菲专家咨询法,形成儿童TD临床用药路径及用药依从性管理策略初稿,基于GRADE工具对证据质量和推荐意见进行分级,构建儿童TD临床用药路径及用药依从性管理策略。（2）设计前瞻性非随机分组实验性研究,验证评价儿童TD临床用药路径及用药依从性管理策略的实施效果。选择四川大学华西第二医院的100例TD患者为本部分的研究对象,干预组和对照组按照年龄、性别、共患病进行1:1匹配,各组50人,干预组TD患儿按照本研究构建的临床用药路径及用药依从性管理策略进行诊治,对照组按照常规流程进行诊治。对在治疗后12周随访的临床用药路径组和常规治疗组的药物治疗效果、依从性和满意度进行评价。采用YGTSS量表评价治疗效果,Morisky量表评价用药依从性,将YGTSS减分率＞30%定义为有效。采用二分类logistics回归分析不同干预组的药物疗效差异,采用重复测量混合效应模型比较两组用药依从性得分的差异。研究结果:第一部分:共纳入5篇指南和27项系统评价。推荐意见结果显示:利培酮、阿立哌唑、可乐定和胍法辛推荐强度较高;硫必利在美国指南为C级推荐,在中国为一线药物推荐;但各国指南关于“临床用药参与人员”、“治疗目标及计划”、“复发和转诊管理”、“用药依从性管理”证据较匮乏。Meta分析显示,虽然典型精神病药物能控制抽动症状,但不良反应较突出;利培酮、阿立哌唑、可乐定和硫必利疗效和安全性均较好;针对合并ADHD的TD患者,可乐定疗效和安全性俱佳,且研究证据较充足;托莫西汀和哌甲酯能显著改善合并ADHD的TD患者的症状。第二部分:（1）医生的用药选择调查共回收242份问卷,来自我国东中西24个省份和港澳台地区。针对不伴有共患病的TD患者,首选药物依次为硫必利（60.74%）、可乐定（32.64%）和氟哌啶醇（25.62%）、阿立哌唑（16.53%）和舒必利（12.4%）;针对伴有ADHD的TD患者,首选药物依次为硫必利（50.83%）、可乐定（32.64%）、氟哌啶醇（25.21%）、托莫西汀（25.21%）和阿立哌唑（21.49%）。关于医生选择治疗药物时,优先考虑的因素依次是临床指南推荐使用（4.55分）、临床疗效更好（4.44分）、不良反应更少（4.38分）、临床研究证据充足（4.24分）、剂型使用方便（4.11分）和患者依从性更好（4.1分）。TD患者的用药选择调查共回收610份问卷。67.4%的监护者认为需坚持按时按量用药,23.6%认为症状减缓即可停药或减药。关于监护人选择治疗药物时,优先考虑的因素依次是不良反应更少（4.52分）、医生推荐使用（4.44分）、临床疗效更好（4.29分）、药物剂量更小（4.27分）、剂型使用更方便（4.01分）和本院供应更充足（3.95分）。（2）TD患者的用药依从性评价共纳入317例对象,平均年龄8.38±2.54岁,平均病程3.19±2.46年。用药依从性平均分为5.70±1.685,其中15.1%（48/317）为依从性低,37.6%（119/317）为依从性中等,47.3%（150/317）为依从性高。多元线性回归分析显示,有无共患病（,=0.124;SE=0.167;P=0.011）、主要监护人受教育程度（β=0.236;SE=0.110;P＜0.001）、生活质量（β=0.399;SE=0.112;P＜0.001）和服用药物种类（β=0.166;SE=0.047;P=0.001）是影响用药依从性的影响因素。结构方程模型分析显示,严重性（β=0.295,95%CI:0.103～0.493）、外部回报（β=0.326,95%CI:0.200～0.446）、自我效能（β=0.200,95%CI:0.057～0.353）、易感性（β=0.220,95%CI:0.084～0.352）和生活质量（β=0.353,95%CI:0.211～0.500）对TD患者用药依从性均有直接的正向影响,生活质量在外部回报和依从性变量之间起中介作用（中介效应占总效应值的13.9%）。基于上述研究结果,本研究从提高疾病和用药不依从的严重性、易感性、弱化外部回报和增加自我效能四个方面初步设计了用药依从性管理策略。（3）TD患者的用药有效性和安全性评价共纳入312例对象,平均年龄8.32±2.54岁,平均病程1.95±1.72年。硫必利组、可乐定组、硫必利联合可乐定组在基线的 YGTSS 总分分别为 20.37±8.75,22.55±10.79,20.72±10.49,随着治疗时间的增加,YGTSS总分均有不同程度的下降。基于12周YGTSS评分相对基线变化值的主要疗效指标分析结果显示,三组12周的YGTSS总分相对于基线的变化均值分别为-12.05、-8.95、-9.00,差异均有统计学意义（P＜0.05）。根据B onferroni法校正P值后的两两比较结果显示,硫必利+可乐定联合用药组均优于两者单用（P＜0.0167）,两者单用效果无差异（P＞0.0167）。三组ADR的发生率差异无统计学意义（P=0.177）。（4）TD治疗药物的经济学评价结果显示,可乐定透皮贴剂治疗的成本高于硫必利,但效果优于硫必利,成本效果比9315.33元,增量成本效果比为13407143.696元,根据意愿支付阈值为212175元的标准,可乐定透皮贴剂不具有经济性。阿立哌唑、硫必利联合可乐定透皮贴剂治疗为劣势方案。敏感性分析显示结果较稳定。第三部分:本部分共纳入26名来自四川省内医疗机构专家,经过二轮德尔菲专家咨询,构建了儿童TD患者临床用药路径及用药依从性管理策略,包含临床用药管理参与人员、抽动疾病评估、共患病评估、治疗目标及计划、抽动药物治疗、共患ADHD药物治疗、复发和转诊管理和用药依从性管理共8个方面,41个条目。前瞻性非随机分组实验性研究共纳入100例儿童TD患者,二分类Logistics回归分析结果显示,12周时临床用药路径组的总有效率高于常规治疗组（P＜0.05）,依从性和满意度的改善程度显著优于常规治疗组（P＜0.05）。研究结论:（1）本研究基于二次研究和观察性研究的证据,并结合临床医生经验、患者及监护人的意愿,构建的儿童TD患者临床用药路径和用药依从性管理策略能显著改善患者治疗结局、依从性和满意度。（2）建议各级医疗机构的儿科医疗工作者,从严重性、易感性、外部回报和自我效能去管理TD患者的用药依从性,以提高患者及监护人对疾病及用药不依从的严重性和易感性认识,同时弱化外部回报和增加自我效能,最终以提升用药依从性。（3）本研究对我国儿童TD临床用药路径及用药依从性管理策略制定进行积极探索,相较于临床实践指南,本研究结果新增了临床用药参与人员、治疗目标及计划、复发和转诊管理和用药依从性管理等多方面的内容,为TD的临床实践提供具有较强操作的标准化和规范化的用药参考,有望广泛应用于儿童TD临床药物治疗实践。同时,本研究也为其他复杂的儿童慢性疾病的用药管理策略的制定提供方法学参考依据,故有望广泛应用于儿童TD临床药物治疗实践。同时,本研究也为其他复杂的儿童慢性疾病的用药管理策略的制定提供方法学参考依据。（4）建议未来的研究应结合最新的循证医学证据,进一步更新和完善该临床用药路径和用药依从性管理策略。