【摘 要】
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布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种非受体酪氨酸激酶,主要在B细胞的造血细胞中表达,当BTK过度激活B细胞时就会引发多种与B细胞相关的疾病。目前大多数已临床应用的BTK抑制剂均具有较严重的不良反应,如:房颤、瘀斑、中性粒细胞减少等伤害,因此开发一种广谱性好、疗效高和副作用小的新型BTK抑制剂药物就具有重要的现实意义。本论文主要利用虚拟筛选、设计合成以及体外生物活性评价等方法对具有潜在抗肿瘤及抗类风湿性
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布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种非受体酪氨酸激酶,主要在B细胞的造血细胞中表达,当BTK过度激活B细胞时就会引发多种与B细胞相关的疾病。目前大多数已临床应用的BTK抑制剂均具有较严重的不良反应,如:房颤、瘀斑、中性粒细胞减少等伤害,因此开发一种广谱性好、疗效高和副作用小的新型BTK抑制剂药物就具有重要的现实意义。本论文主要利用虚拟筛选、设计合成以及体外生物活性评价等方法对具有潜在抗肿瘤及抗类风湿性关节炎活性的新型BTK抑制剂先导化合物的发现进行了研究,研究内容主要包括两部分:（1）具有潜在抗肿瘤活性的新型BTK抑制剂的虚拟筛选、设计合成以及生物活性评价研究;（2）具有潜在抗类风湿性关节炎活性的新型BTK抑制剂的虚拟筛选、以及生物活性评价研究。第一部分,利用虚拟筛选、设计合成以及体外生物活性评价等方法对具有潜在抗肿瘤活性的新型BTK抑制剂先导化合物的发现进行了详细的研究。根据已知活性的BTK抑制剂化合物,通过药效团模型构建、ZINC12数据库筛选、分子对接分析、ADME/T预测等的虚拟筛选研究,最终筛选出三个具有潜在抗肿瘤活性的新型BTK抑制剂分子。通过设计合理的反应路线,我们以18-38%的总收率高效地完成了该三个新型BTK抑制剂化合物的合成,并对其进行了体外抗肿瘤活性的测试。活性测试结果表明,其中N-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物对淋巴瘤Ramos细胞的增殖具有抑制作用,其IC50值为207.8μM,该研究结果可为新型的BTK抑制剂的发现提供重要的理论参考。第二部分,利用虚拟筛选、设计合成以及体外生物活性评价等方法对具有潜在抗类风湿性关节炎活性的新型BTK抑制剂先导化合物的发现进行了详细的研究。利用虚拟筛选的方法,根据已知抗类风湿关节炎化合物进行药效团模型的构建,通过化合物数据库进行筛选、分子对接分析等方法。发现三个具有潜在抗炎活性的新骨架化合物,这些化合物与靶蛋白上的氨基酸残基Cys481共价结合,占据疏水口袋,从而发挥潜在的抗炎作用。目前正在进行进一步的合成以及抗炎活性研究。
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