【摘 要】
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背景及目的:动脉钙化是糖尿病、慢性肾脏病和衰老等普遍好发的血管病变,严重威胁人类健康并造成沉重的社会和经济负担。然而,动脉钙化在临床上仍缺乏有效的治疗措施。因此,尽早识别潜在危险因素并寻找有效的治疗策略是未来动脉钙化防治的重要方向。流行病学证据显示,空腹血糖变异性（FGV）与心血管事件发生风险密切相关。然而,FGV和冠状动脉钙化（CAC）的关系如何,目前尚不清楚。因此,第一部分通过描述中青年人群不
【基金项目】
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国家自然科学基金（81971765;31771060）；
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背景及目的:动脉钙化是糖尿病、慢性肾脏病和衰老等普遍好发的血管病变,严重威胁人类健康并造成沉重的社会和经济负担。然而,动脉钙化在临床上仍缺乏有效的治疗措施。因此,尽早识别潜在危险因素并寻找有效的治疗策略是未来动脉钙化防治的重要方向。流行病学证据显示,空腹血糖变异性（FGV）与心血管事件发生风险密切相关。然而,FGV和冠状动脉钙化（CAC）的关系如何,目前尚不清楚。因此,第一部分通过描述中青年人群不同FGV水平各项危险因素及CAC分布,分析FGV和CAC进展的相关关系。此外,近年来的研究表明,动脉钙化病变部位碱性磷酸酶（ALP）显著升高。酶响应型自组装多肽是一种新型的药物载体,因具有合成简单且产率高,生物相容性和生物降解能力好等显著优势,在临床治疗上的应用前景受到了广泛关注。我们前期研究发现,紫檀芪（Pte）具有良好的血管保护效应。为了探索动脉钙化的潜在干预策略,在第二和第三部分,我们制备了基于ALP响应的装载Pte药物的小分子多肽Pte-GFFpY,并探讨Pte-GFFpY对动脉钙化的作用及其潜在机制。方法与结果:第一部分纳入来自中青年人群冠状动脉危险因素研究的2256位研究对象,并进行为期10年的随访。通过冠脉CT评估每位研究对象10年CAC进展;分别以空腹血糖变异系数（FG-CV）、标准差（FG-SD）和平均实际变异系数（FG-ARV）评估FGV。使用多重线性回归方法分析FGV和CAC进展之间的关系。结果显示,经多因素调整后,FG-CV每增加一个SD单位,新发CAC进展5.9%（95%CI 1.0,10.7）,任意 CAC 进展 6.8%（95%CI 2.2%,11.4%）。在 FG-SD和FG-ARV也观察到相近的结果。在第二和第三部分,1)制备了小分子多肽Pte-GFFpY,质谱分析和透射电镜等结果显示,Pte-GFFpY能够在ALP作用下发生自组装形成纳米纤维组装体,并稳定缓释Pte。2)建立小鼠动脉钙化模型,以Micro-CT,Von kossa染色评估Pte-GFFpY对动脉钙化的影响。结果显示Pte-GFFpY能显著抑制小鼠动脉钙化进展。3)体外建立动脉环钙化和血管平滑肌细胞（VSMC）钙化模型,以茜素红染色、Vonkossa染色和钙含量检测评估钙化程度;RT-qPCR、免疫荧光和Western blot检测VSMC收缩和成骨表型基因和蛋白表达情况;流式检测活性氧化物水平。结果发现,Pte-GFFpY能减少动脉环钙化,抑制VSMC成骨分化及钙化,降低活性氧化物生成。结论:（1）中青年人群FGV越高,其未来10年发生CAC进展的风险越高,且这种相关性独立于平均空腹血糖水平和其他传统心血管危险因素;（2）制备了一种能在钙化局部自组装的小分子多肽Pte-GFFpY;（3）Pte-GFFpY能有效抑制VSMC表型转化和钙化,进而改善动脉钙化进展,其可能是通过下调氧化应激水平发挥作用。
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