【摘 要】
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目的慢性间歇低氧（CIH）作为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）最重要的病理特征,可诱导中枢神经系统（CNS）产生炎症,引起神经元细胞损伤或凋亡,导致认知功能障碍,但具体机制尚不清楚。小类泛素化修饰（SUMO）是一种动态、可逆的蛋白质翻译后修饰形式,可被SUMO特异性蛋白酶（SUMO-specific proteases,SENPs）逆转。许多通路的关键蛋白已被鉴定出可发生SUMO化修饰
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（81670083、81873423）；
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目的慢性间歇低氧（CIH）作为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）最重要的病理特征,可诱导中枢神经系统（CNS）产生炎症,引起神经元细胞损伤或凋亡,导致认知功能障碍,但具体机制尚不清楚。小类泛素化修饰（SUMO）是一种动态、可逆的蛋白质翻译后修饰形式,可被SUMO特异性蛋白酶（SUMO-specific proteases,SENPs）逆转。许多通路的关键蛋白已被鉴定出可发生SUMO化修饰,但SUMO化修饰在CIH诱导的CNS炎症中的作用及分子机制尚不清楚。在CIH诱导的小胶质细胞炎症反应研究中发现,SENP1表达明显下调,而且SENP1过表达明显抑制了炎症反应。本文旨在研究:①CIH诱导体内外神经炎症和小鼠认知功能障碍;②SENP1对CIH诱导的神经炎症及神经元细胞凋亡的调控机制;③SENP1调控CIH诱导的神经炎症对小鼠认知功能的影响机制。方法（1）应用生物信息学方法同时分析了与小鼠海马CIH损伤和SUMO化修饰相关的差异基因;（2）构建SENP1过表达的BV-2小胶质细胞;（3）制作SENP1敲减型小鼠;（4）应用间歇低氧设备创建CIH细胞和动物模型。（5）应用Morris水迷宫试验检测建模前后小鼠的认知功能;（6）分子生物学实验检测SENP1、炎症因子、神经元细胞凋亡蛋白及其他相关蛋白的表达变化。结果（1）差异基因表达分析结果显示:与常氧组比较,CIH组小鼠海马组织中SENP1蛋白表达水平明显降低;qRT-PCR、western blot检测和免疫组织化学染色结果显示:CIH诱导小鼠海马组织蛋白中SENP1表达明显下调。（2）体外研究结果显示:CIH诱导小胶质细胞产生炎症反应;CIH诱导的炎症促使神经元细胞凋亡;SENP1过表达明显抑制了CIH诱导的炎症和神经元细胞凋亡;CIH诱导了NEMO蛋白的SUMO化,降低了NEMO蛋白的表达水平;SENP1过表达明显抑制了NEMO蛋白的SUMO化,上调了NEMO蛋白的表达水平;SENP1过表达后,应用siRNA-NEMO阻断NEMO蛋白的升高,发现被SENP1过表达抑制的炎症反应和神经元细胞凋亡再次发生。（3）小鼠体内研究结果表明:CIH诱导小鼠海马组织发生了炎症反应和神经元细胞凋亡,水迷宫试验结果显示CIH组小鼠较常氧组小鼠的潜伏期明显延长,而且进入平台所在区域的次数和目标象限逗留的时间明显减少;SENP1敲减明显增强了CIH诱导的炎症反应和神经元细胞凋亡,明显延长了小鼠的潜伏期,降低了小鼠进入平台所在区域的次数和目标象限逗留的时间;CIH诱导了NEMO蛋白的SUMO化,下调了NEMO蛋白的表达;SENP1敲减明显促进了CIH诱导的NEMO蛋白的SUMO化,降低了NEMO蛋白的表达。结论SENP1通过介导NEMO蛋白的SUMO化和NEMO蛋白的表达,调节NF-κB信号通路,调控CIH诱导的神经炎症和神经元细胞凋亡,影响小鼠的认知功能。
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