研究背景和目的:胃癌（gastric cancer）的发病率和癌症致死率均高居我国癌症病例的第三位,严重危害我国居民身体健康和生活质量。80%的胃癌患者在确诊时已处进展期,手术或化疗对患者疾病康复均收效甚微,现已有部分生物标志物被用作进展期胃癌的治疗靶点,但疗效仍难令人满意,其原因主要在于肿瘤多基因突变和肿瘤微环境的改变,因此深入研究胃癌发生发展的分子机制,探寻行之有效的防治靶点,将为改善进展期胃癌患者生存预后提供坚实可靠的科学依据。代谢重编程是癌症最主要特征之一,肿瘤细胞通常表现为高代谢率、高葡萄糖需求和摄取率。葡萄糖转运蛋白SLC2A1和SLC2A3被证实与乳腺癌、结直肠癌等多种癌症不良预后相关,且SLC2A1可促进肿瘤微环境免疫细胞浸润。肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中含量最丰富的免疫细胞,其M2亚型可发挥促进细胞增殖、诱导免疫抑制微环境等促癌作用。然而,SLC2A蛋白在胃癌进展和肿瘤免疫微环境中的潜在功能和机制尚不清楚。本研究旨在探讨SLC2A3在胃癌中发挥促癌作用的具体机制,重点研究其所介导的糖酵解重编程过程,并初步揭示SLC2A3参与肿瘤免疫调节的分子机制。研究方法:1.通过生物信息学分析、RT-PCR及免疫组织化学染色明确SLC2A3在胃癌中的表达及其与生存预后的关系。2.通过瞬时转染胃癌细胞株SLC2A3-siRNA或过表达质粒,应用RT-PCR、Western blot检测SLC2A3表达水平对胃癌细胞糖酵解关键酶表达的影响。利用OCR、ECAR、乳酸生成和葡萄糖摄取测定等实验来探索SLC2A3对胃癌细胞糖酵解过程的影响。并应用CCK8、MTT及裸鼠皮下瘤模型验证SLC2A3表达水平对胃癌细胞体内外生物学行为的影响。3.通过GSEA富集分析、Western blot、CoIP及激光共聚焦实验验证SLC2A3通过磷酸化STAT3的Tyr705位点并上调后者表达水平,进而激活STAT3信号通路。并应用JASPAR数据库预测、ChIP-qPCR及DNA凝胶电泳实验明确p-STAT3激活的STAT3信号通路对SLC2A3的转录调控作用。然后通过构建稳定过表达或敲低SLC2A3的胃癌细胞株,应用裸鼠皮下瘤模型及p-STAT3抑制剂验证p-STAT3调控SLC2A3对胃癌细胞体内生物学行为影响。4.通过生物信息学分析、体外共培养、RT-PCR、Transwell、细胞免疫荧光染色等结合裸鼠皮下瘤模型、SLC2A3-AAV knockdown治疗及免疫组织化学染色等体内外实验方法探索不同SLC2A3表达水平的胃癌细胞对巨噬细胞极化和迁移浸润的影响。研究结果:1.SLC2A3过表达与胃癌患者不良预后密切相关;2.SLC2A3通过激活糖酵解重编程促进胃癌细胞增殖;3.SLC2A3-STAT3-SLC2A3反馈调控环路促进胃癌进展;4.SLC2A3通过诱导巨噬细胞浸润和M2亚型极化促进胃癌进展。