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不对称二甲基精氨酸（ADMA）是一种内源性的一氧化氮合酶(NOS)抑制剂，能够抑制体内一氧化氮(NO)的合成。在患有非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肝硬化、肝炎以及急性期肝病等肝脏疾病的患者血浆中ADMA水平有显著升高，这可能是由于肝脏中负责降解ADMA的酶:二甲基精氨酸二甲胺水解酶1(DDAH1)的活性或者表达量的下降而引起的。之前的研究发现，内源性NO水平与NAFLD的发生发展有非常密切的关系。但是ADMA/DDAH1是如何参与NAFLD的发生发展目前还不清楚。 本研究首先使用了DDAH1基因敲除小鼠研究了DDAH1缺失（DDAH1-/-）对高脂饮食诱导的肥胖和肝脏脂质沉积的影响。我们发现高脂喂养小鼠20周后，虽然摄食量比野生型(WT)小鼠少，但DDAH1-/-小鼠体重增加得更为明显。高脂饮食显著增加了小鼠肝脏重量、肝脏中甘油三脂TG和胆固醇的含量，引起肝脏脂质沉积。和野生型小鼠相比，DDAH1-/-小鼠的肝脏TG水平显著增高，肝脏脂质沉积更加严重。和对照组相比，高脂饮食组小鼠的空腹血糖和胰岛素含量显著增加，导致稳态胰岛素评价指数（HOMA-IR）升高。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素糖耐量试验(ITT)结果也显示高脂饮食组小鼠的葡萄糖清除率和胰岛素敏感性均有明显下降。和野生型小鼠相比，高脂饮食引起小鼠胰岛素抵抗在DDAH1-/-小鼠中更加严重。对高脂饮食喂养的野生型和DDAH1-/-小鼠肝脏组织进行荧光定量PCR分析发现，敲除DDAH1基因引起一些脂质合成基因的上调，并下调了脂肪酸β-氧化的相关基因。Western blot分析进一步证实，参与脂肪酸β-氧化的AMPK-ACC信号通路在喂食高脂的DDAH1-/-小鼠肝脏组织中显著下调。高脂饮食增加了小鼠血清中的ADMA含量，而敲除DDAH1进一步增加了血清中ADMA水平。此外，敲除DDAH1基因进一步加剧了高脂饮食引起的肝脏氧化应激和内质网应激，主要表现为丙二醛(MDA)和蛋白硝基化(3-NT)水平的显著增高，内质网应激蛋白CHOP表达上调和还原型和氧化型谷胱甘肽的比值(GSH/GSSH)的显著下降。和野生型小鼠相比，敲除DDAH1还显著促进了高脂饮食诱导的炎症因子（如IL-1β、MPO以及TNFα）的表达。Western Blot结果显示，这和DDAH1基因缺失导致的NF-κB和JNK激酶的激活有关。 在细胞水平上，我们发现添加ADMA可以引起HepG2细胞发生脂质沉积，伴随着细胞活性氧(ROS)水平的增高。ADMA处理也能够引起内质网应激，并激活JNK激酶，但不能抑制AMPK-ACC通路，也不能促进棕榈酸(PA)引发的脂质沉积。和转染绿色荧光蛋白(GFP)相比，过表达DDAH1能够降低PA处理引起的脂质沉积和氧化应激，并抑制PA引起的AMPK-ACC通路的失活和NF-κB的激活。 总之，我们的研究表明，ADMA-DDAH1通路在高脂饮食诱导的肝脏脂质沉积和NAFLD的发生发展中起着非常重要的作用。这提示我们，通过药物或基因治疗手段提高肝细胞的DDAH1表达和活性可能是治疗NAFLD的有效途径。