研究目的:在对临床工作中遇到的疑难APL病例研究中，我们发现了一个新的t(3;17)(q26;q21)变异易位。我们应用5RACE方法鉴定发现了TBLR1-RARα融合基因，这是目前尚未报道过的RARα融合基因。本研究通过对全新的APL融合基因TBLR1-RARα结构、致病机理及对药物反应的研究，阐明该类APL的特点、发病机制和治疗效果，从而对APL目前的研究进行进一步的完善。　　 研究方法:采用5RACE方法结合RT-PCR技术克隆得到患者携带的全新融合基因TBLR1-RARα cDNA全长序列。构建TBLR1-RARα表达载体，用lipofectamine-2000转染细胞后，通过Western blot和免疫荧光分析，观察ATRA处理前后，TBLR1-RARα融合蛋白的表达差异及亚细胞定位的改变;通过免疫共沉淀和免疫荧光分析，观察ATRA处理前后，TBLR1-RARα融合蛋白同源二聚体的形成情况及对转录抑制复合物的募集情况;通过荧光素酶活性分析，观察TBLR1-RARα融合蛋白的转录调节作用。构建TBLR1-RARα慢病毒载体，分选高表达TBLR1-RARα融合蛋白的HL-60混合克隆细胞，通过细胞集落形成能力检测、流式细胞术等实验，检测TBLR1-RARα对细胞分化的影响。　　 研究结果:我们对临床工作中遇到的一例携带t(3;17)(q26;q21)染色体易位的疑难APL病例进行研究，发现了一个全新的RARα融合基因---TBLR1-RARα融合基因。TBLR1-RARα融合基因符合RARα融合基因的特点，累及RARα基因并且包含RARα基因3号外显子及其3’序列，所编码的融合蛋白含有TBLR1的LisH结构域和RARα的B-F区。TBLR1-RARα融合蛋白以弥散的形式定位于细胞核和细胞浆内，与其他RARα融合蛋白一样，TBLR1-RARα融合蛋白可以形成同源二聚体，募集转录抑制复合物对RARα靶基因进行转录抑制。TBLR1-RARα融合蛋白对RARα存在负显性抑制作用，这种作用能被RARα过表达缓解。在ATRA的作用下，TBLR1-RARα融合蛋白的表达下调，不再形成同源二聚体，而且TBLR1-RARα融合蛋白可以介导转录抑制复合物的解离和降解，但同时也能部分稳定转录抑制复合物结合在转录调控区，使TBLR1-RARα融合蛋白对RARα靶基因的转录抑制作用减弱，并且呈时间剂量依赖性，最终诱导细胞分化。　　 研究结论:在本次研究中，我们发现了一个全新的RARα融合基因TBLR1-RARα，并对其功能、作用机理及其对药物的作用进行研究。最终发现与野生型RARα不同，TBLR1-RARα融合蛋白可以形成同源二聚体，募集更多的转录抑制复合物对下游靶基因进行转录抑制，从而促进APL的发生。TBLR1-RARα的转录抑制作用能被过表达RARα和ATRA的治疗所缓解，最终诱导细胞分化。