干酪素基水凝胶及其改性天然水凝胶的制备及pH响应药物控释行为研究

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干酪素(Casein,Cs)、海藻酸钠(Sodium Alginate,SA)和明胶(Gelatin,Gel)都是重要、廉价易得的天然高分子聚合物,具有很好的生物降解性和生物相容性等优点。干酪素和明胶均是蛋白质类高分子,二者在一定的物理或化学条件下均能形成水凝胶(CA、GEL),除了具有天然聚合物的良好的性能外,还在于其经消化酶水解产生的生物活性肽还可参与体内的系列生理代谢。海藻酸钠是典型的阴离子型聚多糖化合物,其在多价金属阳离子作用下能快速凝胶化,生成海藻酸凝胶(ALG),该凝胶也具有独特的pH响应性。上述三类物质为基质的凝胶材料在生物医学、生物工程、制药及药物递送系统(CDDS)研究方面中受到广泛关注。单一的干酪素具有一定的pH响应性,在模拟胃液和肠液环境介质溶液中稳定性好,然而其溶胀率和药物利用度均偏低;海藻酸和明胶形成的水凝胶均是机械稳定性差,易吸水破裂,易降解,进而致其包覆的药物在介质溶液中突释,不能实现包载药物的缓、控释目的。据此,论文拟以改进凝胶体系的溶胀、药物释放行为和机械稳定性出发,分别以CA、ALG和GEL凝胶为基质,同时又以CA作为ALG和GEL的改性组分,以吲哚美辛(IDMC)为模拟药物,利用全互穿网络凝胶(Full-IPN)技术,制备了三种新型pH响应水凝胶载药体系,探究其组成和结构对其机械稳定性、溶胀和药物缓(控)释行为的影响,并进一步探究其药物控释机理。主要内容如下:(1)依据席夫碱反应原理,以Cs为基质材料,以醛基化的海藻酸钠(ALSA)为交联剂,又以Ca2+作为ALSA的交联剂,以IDMC为模拟药物,制备了具有pH响应的干酪素/醛基化海藻酸系列复合全互穿网络凝胶(CA/AL)。用傅立叶红外光谱仪(FTIR)表征其结构,扫描电子显微镜(SEM)观察其形貌,并对其机械稳定性,溶胀和药物缓、控释行为及药物释放机理进行研究。结果表明:随着Cs含量的增加,水凝胶的交联密度逐渐增加,机械稳定性提高,有效减缓干酪素水凝胶的溶胀和释药速率,其溶胀和释药行为具有显著的pH响应性。(2)为了改善单一 ALG凝胶微球在模拟肠液条件下的机械稳定性,并进一步改善其溶胀和药物控释行为,依据全互穿网络凝胶制备技术,以ALG水凝胶为基质,CA凝胶网络为改性组分,以Ca2+作为ALG凝胶的交联剂,以转谷氨酰胺酶(MTG)作为Cs的交联剂,以IDMC为模拟药物,制备了系列pH响应型ALG/CA全互穿网络水凝胶复合微球。用SEM观察水凝胶微球的形貌,通过FTIR表征其组成和结构,对其机械稳定性,溶胀和药物缓、控释行为及药物释放机理进行研究。结果表明:CA成功引入到ALG凝胶微球的内部,并且随着Cs含量的增大,复合凝胶微球的结构趋于更加致密,凝胶微球的机械稳定性逐渐提高,其相应的溶胀度、溶胀速率和释药速率逐渐降低。其溶胀和释药行为均具有明显的pH响应性。(3)为了改善单一 GEL凝胶在模拟肠液条件下的机械稳定性,并进一步改善其溶胀和药物控释行为,依据全互穿网络凝胶制备技术,以GEL凝胶为基质,CA凝胶网络为改性组分,以ALSA作为Cs的交联剂,以IDMC为模拟药物,制备了系列pH响应型GEL/CA全互穿网络复合水凝胶。利用FTIR、SEM等测试手段表征水凝胶的结构,并对其机械稳定性,溶胀和药物缓、控释行为及药物释放机理进行研究。结果表明:随着Cs浓度的增加,该复合凝胶内部网络结构致密程度增大,大大提高了单一 GEL凝胶的机械稳定性,并显著降低其溶胀和释药速率,其溶胀行为具有pH响应特性。改性后的复合凝胶样品与未改性单一GEL的释药机理明显不同。
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