【摘 要】
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酸枣是卫生部颁布的第一批药食同源的植物,广泛种植于我国华北、西北等地,其叶、花、果实、根均可入药,具有很高的药理作用与食用价值。酸枣仁作为重要的药用部位,已被证明具有镇静催眠、抗焦虑、抗抑郁、宁心安神、养肝等功效,其中四环三萜类成分酸枣仁皂苷B（JuB）发挥了重要作用,但是JuB的口服生物利用度较低,所以本实验设计合成了一种JuB纳米粒递送系统,并从性质、细胞摄取、大鼠体内药代动力学几方面对其进行
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酸枣是卫生部颁布的第一批药食同源的植物,广泛种植于我国华北、西北等地,其叶、花、果实、根均可入药,具有很高的药理作用与食用价值。酸枣仁作为重要的药用部位,已被证明具有镇静催眠、抗焦虑、抗抑郁、宁心安神、养肝等功效,其中四环三萜类成分酸枣仁皂苷B（JuB）发挥了重要作用,但是JuB的口服生物利用度较低,所以本实验设计合成了一种JuB纳米粒递送系统,并从性质、细胞摄取、大鼠体内药代动力学几方面对其进行了考察,以期制备一种有效的纳米系统来改善JuB的口服吸收利用度。本课题的研究主要从以下四个方面进行。（1）纳米粒制备条件的优化。在前期实验基础上,采用纳米沉淀法进行JuB-聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸（PEG-PLGA）纳米粒（B-NPs）的制备,并通过超滤离心法测定所制备的纳米粒的包封率。以JuB为模型药物,PEG-PLGA为载体材料,采用单因素实验与响应面实验建立模型并得到了最佳制备条件,即Tween-80的浓度为0.75%、水相与有机相体积比为8、丙酮占有机相比例为70%、超声功率为320 W,超声时间为10 min,药载比为11.70%,在上述优化条件下制备的纳米粒粒径为109.13±9.33 nm,包封率为73.46±1.26%。对B-NPs体外释放特性进行考察,发现其能起到显著的缓释作用。（2）硬脂酰肉碱（LC-SA）对纳米粒的修饰。接下来对已经制备的B-NPs进行硬脂酰肉碱的修饰得到LC-B-NPs。左旋肉碱（LC）作为人体内能量转化的重要物质,可靶向于人体肠道细胞的OCTN2与ATB（0,+）转运体,用LC对纳米粒进行连接修饰可以促进细胞对纳米粒的摄取,实验确定了最佳修饰比例为20%,此时纳米粒的粒径为139.33±9.45 nm,纳米粒包封率达到76.01±2.10%,并有良好的稀释与放置稳定性。（3）纳米粒的细胞摄取。采用与人体肠道细胞较相类似的Caco-2细胞对纳米粒的摄取情况进行模拟。首先对纳米粒的细胞毒性进行考察,结果发现,在空白纳米粒浓度较大时对Caco-2细胞毒性仍然较小,证明了其用材的相对安全性。通过对细胞摄取纳米粒进行定性与定量,发现LC修饰的纳米粒可以明显提高细胞摄取量,且OCTN2转运蛋白在其中起了重要作用,另外在纳米粒的内吞过程中,小窝蛋白与网格蛋白都参与了Caco-2细胞对纳米粒的内吞过程。最后对纳米粒对细胞紧密连接蛋白的含量变化进行研究,发现纳米粒培养细胞一段时间后,细胞的紧密连接蛋白ZO-1与Occludin的蛋白表达水平没有显著变化,说明纳米粒没有通过胞旁转运这种方式。（4）纳米粒在大鼠体内的药代动力学实验。选取SD大鼠为实验对象,首先采用HPLC-MS/MS建立血浆中JuB的含量测定方法。眼眶取血后进行血浆样本处理,发现该方法专属性、精密度以及回收率、基质效应良好,都在要求范围内。对不同时间点收集的血浆样本含有的JuB浓度进行测定与分析,结果发现B-NPs组与LC-B-NPs组的Cmax均提高,计算这两组的相对生物利用度分别为134.33%与159.04%,即将其制备成纳米粒并进行修饰后,其口服生物利用度有显著增加。
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