【摘 要】
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肿瘤作为一种致命性疾病,对人类的生命健康有着巨大的威胁,尽管肿瘤诊疗已经取得了诸多进展,但仍存在很多局限性。以纳米医学为基础的诊疗一体化作为一种新兴的医学技术,已在肿瘤诊疗领域得到了广泛应用,其中介孔纳米材料由于其独特的性质和功能,在肿瘤影像诊断和治疗领域有着巨大的应用价值,成为了目前的研究热点。本论文系统叙述了在肿瘤诊疗领域已获得应用的介孔纳米材料的种类、性质、诊疗性能及存在的问题。在此基础上,
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肿瘤作为一种致命性疾病,对人类的生命健康有着巨大的威胁,尽管肿瘤诊疗已经取得了诸多进展,但仍存在很多局限性。以纳米医学为基础的诊疗一体化作为一种新兴的医学技术,已在肿瘤诊疗领域得到了广泛应用,其中介孔纳米材料由于其独特的性质和功能,在肿瘤影像诊断和治疗领域有着巨大的应用价值,成为了目前的研究热点。本论文系统叙述了在肿瘤诊疗领域已获得应用的介孔纳米材料的种类、性质、诊疗性能及存在的问题。在此基础上,为了克服传统栓塞治疗的局限性,实现基于栓塞的高效组合诊疗一体化,本论文首先以三乙胺为引发剂,引发天然氨基酸的N-羰基环内酸酐（NCA）开环聚合,制备出对肿瘤微酸环境具响应性的聚[（L-谷氨酸-ran-L-酪氨酸）-b-L-苏氨酸-b-L-半胱氨酸]（PGTTC）高分子材料,并与可负载全氟戊烷（PFP）的介孔二氧化硅纳米粒子（m-SiO2）复合,从而获得具有肿瘤微酸性环境（5.7～6.8）凝胶化能力和超声造影功能的复合材料PFP-m-SiO2@PGTTC-6.2。对聚合物及纳米粒子的结构、性能、以及生物相容性进行测试的结果表明聚合物及其复合纳米材料具有预期结构和优良的生物相容性及环境响应性;体外琼脂模型测试显示复合材料具有良好的超声造影能力;以H22荷瘤小鼠和VX2肝肿瘤兔子作为模型,通过荧光示踪成像、超声造影成像（US）、单光子发射计算机断层扫描造影（SPECT）、数字减影血管造影术（DSA）及肿瘤治疗实验,结果表明PFP-m-SiO2@PGTTC-6.2可在肿瘤部位有效富集并栓塞肿瘤组织血管,且具有超声造影功能,注射后21天肿瘤逐渐萎缩直至消失,表明该复合材料具有优异的栓塞治疗效果,实现了无导管靶向栓塞治疗与超声造影增强的诊疗一体化。介孔SiO2仅具有超声造影功能,为了实现多模态造影与组合诊疗,本论文又设计合成出介孔四氧化三铁纳米粒子负载PFP并用p H响应性聚氨基酸PGTTC进行修饰,获得了具有栓塞/磁热治疗与超声/核磁共振造影能力的多功能复合材料PFP-m-Fe3O4@PGTTC-6.3,同时利用放射性元素131I对PGTTC中L-酪氨酸的苯环进行取代赋予其SPECT造影能力。对聚合物及纳米粒子的结构、性能、以及生物相容性进行测试的结果表明聚合物及其复合纳米材料具有预期结构、性能、优良的生物相容性及环境响应性;体外琼脂模型测试和体外磁热效应评估显示复合材料具有良好的超声造影能力和磁热转换效应;以H22荷瘤小鼠和VX2肝肿瘤兔子作为模型,通过荧光示踪成像、超声造影成像、SPECT成像、磁共振造影成像（MRI）、DSA造影、热成像仪显像评估及肿瘤治疗实验,结果表明PFP-m-Fe3O4@PGTTC-6.3可在肿瘤部位有效富集并栓塞肿瘤组织血管以及良好的磁热转换效应,且具有超声造影功能、SPECT造影以及增强MRI的T2加权成像能力,注射后20天就可以治愈肿瘤,而协同磁热治疗后,荷瘤小鼠的治疗周期缩短,表明该复合材料具有优异的栓塞治疗及靶向磁热治疗效果,实现了无导管靶向栓塞协同磁热治疗与多模态造影的高效诊疗一体化。药物化学治疗作为传统的治疗方法,目前仍存在药物生物利用度不高等缺点制约其发展。本论文以m-SiO2负载紫杉醇（PTX）,使用对肿瘤细胞有靶向作用和具有响应异常酶环境降解机制的聚L-谷氨酸（PGA）包封PTX-m-SiO2,设计合成了具有可控释放性能的纳米药物递送系统PTX-m-SiO2@PGA。对其结构、性能以及生物相容性进行测试,结果表明该纳米递送系统具有预期结构、性能及优良的生物相容性;通过体外模拟释放研究展现出灵敏的酶响应性释放性能,并在荷瘤小鼠模型中表明其具有良好的肿瘤靶向富集效应。证实其作为具有药物可控释放性能的纳米递送系统的可行性。
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