【摘 要】
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目的胰腺癌是一种消化道恶性肿瘤,预后极差,五年生存率不足5%。目前胰腺癌以手术治疗为主,但大多数患者一旦确诊即处于中晚期,失去了手术切除的机会,只能依靠化疗延长生存时间。吉西他滨是治疗胰腺癌的主要化疗药,但是患者极易对其产生抵抗性,这是胰腺癌病人化疗效果不佳的主要原因之一。研究发现,PVT1和EZH2可形成复合体诱导胰腺癌对吉西他滨耐药,因此靶向该复合物对于克服吉西他滨耐药和改善胰腺癌患者的化疗效
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目的胰腺癌是一种消化道恶性肿瘤,预后极差,五年生存率不足5%。目前胰腺癌以手术治疗为主,但大多数患者一旦确诊即处于中晚期,失去了手术切除的机会,只能依靠化疗延长生存时间。吉西他滨是治疗胰腺癌的主要化疗药,但是患者极易对其产生抵抗性,这是胰腺癌病人化疗效果不佳的主要原因之一。研究发现,PVT1和EZH2可形成复合体诱导胰腺癌对吉西他滨耐药,因此靶向该复合物对于克服吉西他滨耐药和改善胰腺癌患者的化疗效果至关重要。方法采用MTT法、细胞集落形成实验、Caspase3测定、流式细胞术以及肿瘤异种移植模型等生物学功能实验评估敲低/过表达HAT1后胰腺癌细胞对吉西他滨敏感性的变化。RNA-Seq和ChIP-Seq分析确定了胰腺癌中HAT1和PVT1之间的关系,并通过GEPIA和ENCORI数据库、qRT-PCR和ChIP-PCR等进行验证。采用免疫共沉淀法、蛋白印迹法和免疫组织化学等探究胰腺癌中HAT1和EZH2的关系及HAT1对EZH2的调控机制。设计纳米材料携带针对HAT1的siRNA,即CS-TPP-siHAT1,与吉西他滨联用,通过体内外生物学功能实验验证二者在抑制胰腺癌进展的协同作用。结果异常的HAT1表达增加了胰腺癌细胞对吉西他滨的耐受性,而敲除HAT1可恢复敏感性。对胰腺癌细胞耐药机制进一步研究发现HAT1促进组蛋白H4的乙酰化增强BRD4与PVT1启动子结合,进而促进PVT1转录。此外,还发现HAT1与E3泛素连接酶UBR4竞争结合EZH2的N端来阻止EZH2降解。基于以上研究结果设计了一种携带siHAT1的纳米材料与吉西他滨联合应用治疗胰腺癌,二者表现出协同抗肿瘤作用。结论HAT1通过增强PVT1转录表达并阻止EZH2降解,促进PVT1/EZH2复合体形成,进而导致胰腺癌对吉西他滨耐药。携带siHAT1的纳米材料能靶向抑制HAT1所导致的胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药。
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