【摘 要】
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肝素（Heparin,HP）/硫酸乙酰肝素（Heparin Sulfate,HS）是结构最为复杂,功能最为广泛的糖胺聚糖,是一种线性聚合物,因为聚合物长链上具有大量磺酸基团,所以带有大量负电荷。HP/HS可以结合各种生物活性分子,进而调节生物体的生命活动。类肝素是模拟HP/HS结构的一种聚合物,带有大量磺酸基团,和HP/HS一样,类肝素同样可以与细胞外的成纤维细胞生长因子（fibroblast g
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肝素（Heparin,HP）/硫酸乙酰肝素（Heparin Sulfate,HS）是结构最为复杂,功能最为广泛的糖胺聚糖,是一种线性聚合物,因为聚合物长链上具有大量磺酸基团,所以带有大量负电荷。HP/HS可以结合各种生物活性分子,进而调节生物体的生命活动。类肝素是模拟HP/HS结构的一种聚合物,带有大量磺酸基团,和HP/HS一样,类肝素同样可以与细胞外的成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）和细胞膜上的成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor,FGFR）结合形成三元复合物,促进胚胎干细胞（embryonic stem cells,ESCs）进行神经分化。在考虑到类肝素长链中的磺酸基团与FGF和FGFR的作用强度在不同条件下存在差异,形成类肝素-FGF-FGFR三元复合物的效率不同,影响ESCs的神经分化,我们设计一种纳米材料,以期改善形成三元复合物的效率,更加高效地促进ESCs定向分化为神经细胞。本课题采用单元重组策略利用可逆加成-断裂链转移（reversible addition-fragmentation chain transfer,RAFT）聚合法合成类肝素 聚合物 p（MAG-co-SPA）（pMS）,并在类肝素pMS长链末端嵌段聚合一段聚（N-异丙基丙烯酰胺）（pNIPAAm）形成温敏性类肝素嵌段共聚物pNIPAAm-b-p（MAG-co-SPA）（pNMS）,通过其后修饰获得的巯基末端与金纳米粒子（AuNPs）进行组装,制备具有温敏性的纳米复合物,探究温敏性纳米复合物对ESCs分化的影响。研究内容如下:（1）用2-（甲基丙烯酰胺基）葡萄糖（MAG）作为糖单元,3-磺丙基丙烯酸钾（SPA）作为磺酸单元,链转移剂和引发剂分别为4-氰基-4-（硫代苯甲酰）戊酸（CPADB）和偶氮二异丁腈（AIBN）,通过RAFT聚合法来合成类肝素聚合物pMS。然后以pMS作为大分子链转移剂,NIPAAm作为单体,通过RAFT聚合法来合成温敏性类肝素嵌段共聚物pNMS。在将聚合物端基巯基化之后与AuNPs进行组装制备温敏性纳米复合物AuNPs-pNMS,将其作用于细胞,研究其对ESCs生长增殖和分化的影响。结果表明温敏性纳米复合物AuNPs-pNMS有着良好的生物相容性,对ESCs的增殖没有抑制作用,和肝素以及类肝素一样,可以促进ESCs进行神经分化,并且分化效果强于肝素和AuNPs-pMS。在AuNPs-pNMS处理ESCs 14天后,成熟神经元标志性基因β3-tubulin的相对基因表达量是肝素对照组的14倍,相比较于AuNPs-pMS组,也提高了近3倍。另外AuNPs-pNMS组的成熟神经元标志性蛋白β3-tubulin的表达量也远远超过肝素组和AuNPs-pMS组,比例达到了近80%,并出现大量神经元结构,分化效果比肝素组和AuNPs-pMS组更佳。同时免疫荧光染色的荧光强度表明了 AuNPs-pNMS与FGFR结合的稳定性更高,可以形成更稳定的三元复合物。这些结果表明类肝素长链中pNIPAAm片段的加入,提高了形成的三元复合物的稳定性,可以更好的促进ESCs的神经分化。（2）在保持pMS片段分子量为8900 Da一定的情况下,通过RAFT聚合法合成pNIPAAm与pMS具有不同比例分子量的pNMS,制备不同比例的AuNPs-pNMS,探究不同比例的AuNPs-pNMS对ESCs命运的调控。结果表明,不同比例的AuNPs-pNMS对ESCs的增殖没有影响,pNMS分子量为28100 Da时,AuNPs-pN3MS对ESCs神经分化的效果最好,并且最佳促分化浓度为2.4nmol/L。上述结果表明pNMS中pNIPAAm与pMS的结构单元比例以及AuNPs-pNMS作用细胞的浓度都对ESCs的神经分化有着影响。综上所述,类肝素与FGFR和FGF形成三元复合物的稳定性会影响促进ESCs神经分化的效果。通过在类肝素pMS长链上嵌段功能片段pNIPAAm,制备温敏性纳米复合物AuNPs-pNMS,可以提高细胞膜表面形成的三元复合物的稳定性,更好的促进ESCs神经分化。同时pNIPAAm与pMS的结构单元比例以及AuNPs-pNMS作用细胞的浓度也会影响细胞的分化效果。这些结论为我们制定促进ESCs神经分化的平台提供了新的思路。
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