【摘 要】
：
结合基因表达调控和信号转导来研究细胞的应激反应是细胞生物学的前沿课题。限于当前的实验技术条件,从单细胞水平阐明这些反应的分子机制依然是一个巨大挑战。即使能做到单细胞水平的测量,往往也只能给出在某些时间点上的测量数据,而反应本身却是动态变化的。因此,建立过程的动态模型,刻画其动力学,揭示其调控机制,是定量研究细胞应激反应的重要途径。p53是最重要的肿瘤抑制因子之一,介导细胞应答DNA损伤、癌基因活化
论文部分内容阅读
结合基因表达调控和信号转导来研究细胞的应激反应是细胞生物学的前沿课题。限于当前的实验技术条件,从单细胞水平阐明这些反应的分子机制依然是一个巨大挑战。即使能做到单细胞水平的测量,往往也只能给出在某些时间点上的测量数据,而反应本身却是动态变化的。因此,建立过程的动态模型,刻画其动力学,揭示其调控机制,是定量研究细胞应激反应的重要途径。p53是最重要的肿瘤抑制因子之一,介导细胞应答DNA损伤、癌基因活化和缺氧等众多应激信号,而HIF-1调控细胞的缺氧反应。我们分别建立了以p53和HIF-1为中心的信号转导网络,研究了网络对DNA损伤和缺氧的应答过程,揭示了重要信号分子的动力学、功能及其调控机制,呈现了细胞信息处理的整合动态图像。数值模拟结果能定量重复实验观测,并给出了可供实验检验的理论预言。全文共分为6章。在第一章绪论中,我们首先给出了 p53和HIF-1α蛋白的基本信息及其信号转导网络的研究现状,然后介绍了生物网络的基本构成单元及设计原理,接着给出了生物网络的数学表征及分析方法,最后展示了本论文几个工作的研究目的与主要结果。p53蛋白的翻译后修饰对其介导细胞的DNA损伤响应至关重要。DNA损伤后,p53蛋白磷酸化提高其稳定性和活性,其机制已被广泛研究,但p53乙酰化的调控及其在细胞命运抉择中的作用仍不是很清楚。在第二章中,基于Tip60介导的p53第120位赖氨酸的乙酰化能特异性激活p53促凋亡功能的实验事实,我们提出了p53的翻译后修饰调控细胞命运抉择的机制。严重DNA损伤会促使p53激活PTEN的表达来抑制PI3K通路,从而促进p53的乙酰化来触发凋亡。p53蛋白浓度的随时演化具有多种模式:低幅度的周期振荡,衰减振荡,先振荡再单调增加,和单调递增等。不同的p53动力学模式对应于不同的细胞命运。对不同程度的DNA损伤,p53蛋白表现出不同的动力学,如低振幅脉冲,先低幅振荡再单调增加到高值,及单调上升等。最近,实验观察到阿霉素处理过的MCF7细胞中p53呈现出脉冲数目可变的两阶段动力学,其产生机制尚不明晰。在第三章中,从p53动力学决定细胞命运的角度出发,探究了响应不同DNA损伤的多种p53动态模式及其与细胞命运抉择的关联。通过构建以p53为中心、包含从感知DNA损伤到决定不同功能输出的整合模型,揭示了两阶段动力学的产生机制,实现了依赖于DNA损伤强度的三种p53动力学,并提出了细胞凋亡与脉冲个数可变的两阶段动力学息息相关。在缺氧刺激下,HIF-1α积累并被激活。人们已经阐明细胞如何利用HIF-1α感知缺氧,却不明白细胞如何应答不同程度的缺氧,选择执行不同的生理功能。在第四章中,我们构建了以HIF-1为中心的、包含缺氧感知分子及下游效应分子的网络模型,探求细胞如何应对不同程度缺氧及其调控机制。研究发现,PHD、FIH及HIF-1的靶基因miR-182作为细胞缺氧开关,被不同程度的缺氧打开,使HIF-1α暴露出不同的转录激活结构域,转录激活特定的靶基因,进而激发细胞实现不同的生理功能。HIF-1α蛋白浓度在严重缺氧时反常地陡降,很可能与非氧依赖的降解有关,但机制仍不清楚。同时,严重缺氧不造成DNA损伤却能使p53积累,但其机制及意义尚存争议。在第五章中,我们建立了偶联p53和HIF-1α通路的网络模型,探究p53在缺氧下的激活机制及其功能意义。基于p53不易被激活的事实,我们设计了p53的两步激活模式:第一步依赖于HIF-1α的转录活性,只有在极度缺氧时才进入第二步,ATR介导的p53磷酸化直接导致高浓度的p53,促进细胞凋亡。p53和HIF-1α的相互作用很繁杂,依赖缺氧程度,而且Mdm2的积累会促进HIF-1α非氧依赖的降解。最后一章给出了总结,并对今后的工作提出了展望。通过探究细胞如何利用p53和HIF-1通路应答DNA损伤和缺氧,我们揭示了细胞应激响应的动力学和调控机制,阐明了关键信号分子的功能,为抗肿瘤药物靶点的设计提供了新线索和思路。本论文也凸显了研究生物网络动力学的重要性和必要性,为进一步定量研究细胞的DNA损伤和缺氧响应提供了理论框架。
其他文献
对教育部办公厅推广的部分地方义务教育课后服务创新举措和典型经验的内容分析发现，中小学校课后服务的基本价值表现为对象的差异取向、主体的多元取向、内容的素质取向、模式的“普惠+个性”取向和保障的公益取向等。对照新时代课后服务的价值追寻，中小学校实践仍存在学校徘徊在事实价值和终极价值之间、教师挣扎在政策制约与个体能动之间、家长困惑于责任让渡与协同育人之间等价值悖论。建议处理好“托”与“育”的关系，凸显课
模仿行为是幼儿与同伴交往的一种重要活动形式。中班幼儿建构游戏中模仿行为的特征有同伴模仿行为多发生于两人之间、男幼儿的模仿行为比女幼儿多、中班幼儿嬉戏模仿发生频次最多、身体动作单独出现的模仿行为最多。教师可通过如下策略引导中班幼儿在建构游戏中的模仿行为：在了解幼儿模仿特点的基础上给予正确的建构游戏指导；尊重和理性对待幼儿的游戏模仿行为；制订建构游戏规则；选择良好的榜样形象，消除不良榜样环境的影响。
由于导弹部队装备种类多样且复杂，影响装备保障效能因素多的特点，导致在建立了基于效能的导弹部队装备保障指标体系时，存在有些效能指标对保障效能衡量不重要，有些指标重复冗余，不利于装备保障效能评估，基于此提出利用灰色关联度和德尔菲相结合的方法进行指标优化，运用相关数据进行验证，并咨询分析了剔除指标的原因，说明优化方法与实际就有较高的贴合度。
目的 分析胎儿脐血染色体分析在出生缺陷防控中的应用价值。方法 选取2008年6月—2019年12月嘉兴市妇幼保健院收治的产前检查和遗传咨询孕妇919例，进行脐血染色体核型分析检查和单核苷酸多态性微阵列芯片（SNP-Array）检测。结果 919例行脐血穿刺的孕妇中，10例穿刺失败改抽羊水培养，穿刺成功率98.91%（909/919）;流产7例，流产率0.77%（7/909）;胎儿一过性心动过缓10
从技术演进看，元宇宙是信息数字技术发展到一定阶段其技术体组合的概念表达。从“内部视角”提出元宇宙技术的本质是对信息数字现象有目的的编程与其技术演进的核心机制是“组合进化”。基于此，遵照复杂经济学和技术-经济范式，通过理论应用、推理归纳与分析思辨等研究方法，论证了元宇宙技术与其产业发展是循环互构促进的内在逻辑关系。主要结论是：元宇宙是复杂性数字经济产业发展的综合体现，元宇宙技术促进数字经济产业结构发
电子对抗作战力量是信息化战争背景下电磁频谱作战的核心支撑.从体系的视角出发,围绕电子对抗体系作战能力的影响因素研究了电子对抗装备体系的定义和组成.数字空间仿真模拟是开展电子对抗装备体系运用研究的基础手段,围绕联合电子对抗装备的体系仿真,提出了电子对抗仿真模型的分级架构,全面研究了体系要素、体系关联关系、体系运行环境等三个维度的模型构建思路,形成了一整套联合电子对抗装备体系仿真模型的建模框架,为联合
过去十年,图书馆和信息科学领域的文化研究侧重于不同领域。伴随着全球范围内技术和信息组织发展相关的文献不断增长,创新和新兴技术趋势研究迎来了新的机遇和挑战。在不同的知识领域运用新兴技术和趋势仍然存在一定的挑战。这些挑战与组织绩效、文化、内部和外部环境、基础设施、组织政策、技术和人力资源管理有关。本文研究包括三个方面:研究的每一个方面都对大数据分析技术的使用情况进行了评估,并基于图书馆的绩效分析影响因
针对舰炮装备通用质量特性指标体系存在难以量化筛选、适用性差等问题，结合舰炮装备系统特点、作战使命及典型任务剖面，在明确指标筛选原则的基础上，运用专家打分法构建适用于舰炮装备的通用质量特性指标体系，并给出关键指标的计算方法。结果表明，该体系可为舰炮装备通用质量特性一体化设计、仿真及验证工作奠定基础。
锰是地壳丰度排名第三的过渡金属元素。近年来,以其廉价、低毒等特点,锰催化的有机反应引起了化学家们的广泛兴趣,成为了该领域的研究热点,并取得了丰硕的成果。本文对前人在该领域的工作进行了简要回顾,并基于此以络合物Mn2Br2（CO）8作为催化剂,围绕其催化的炔烃官能化反应以及醇、氮杂环等有机分子的脱氢反应展开了研究,内容主要分为以下三个部分:第一部分:锰催化的对于非对称共轭二炔的选择性氢芳化反应。该反
当前的国际形势和经济全球化的发展趋势,要求各国都必须以国际化眼光应对来自全球的竞争和挑战。大学生作为国家未来的建设者,他们的国际视野和本土文化认同都很重要。大学生的国际视野直接影响着我国未来的国际竞争力和国际地位,他们的本土文化认同感也直接影响他们对国家发展的责任感和使命感。然而,已有研究发现,当前我国的国际化现实已经引发了大学生本土文化认同的困惑和下降。因此,本研究从当下人才培养面临的跨文化教育