非布司他多晶型研究

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本文以抗痛风药物非布司他为研究对象,进行了系统的药物晶型研究,包括晶型的筛选制备、表征、溶解性和溶出度评价、晶型A及晶型C热转化研究、晶型物质状态的稳定性考察,并建立制剂中有效晶型质量控制方法等,对非布司他多晶型现象进行深入的研究和探讨,为非布司他的优势晶型选择、有效晶型的检测控制、生产工艺的优化、贮存运输条件的确定、质量标准的制定等提供依据,以确保药品的有效性、安全性与质量可控,本文主要研究成果如下:(1)制备了非布司他四种具有代表性的晶型:晶型A、晶型C、晶型G和无定型,并对这四种晶型进行粉末X射线衍射、差示扫描量热分析、热重分析、红外光谱、拉曼光谱、偏光显微镜、动态水分吸附分析、熔点等一系列的固态表征,建立了有效鉴别非布司他四种晶型的定性分析方法,为原料药晶型的质量控制提供基础数据;(2)通过平衡溶解度实验和固有溶出速率实验对非布司他四种晶型的体外溶解性和溶出速率进行评价,研究发现非布司他属于p H依赖性产品,在p H值分别为1.2、4.5、5.0、6.8、水等不同介质中,p H值越大,溶解度越高。四种晶型的平衡溶解度和固有溶出速率从高到低依次为无定型、晶型C、晶型A和晶型G;(3)培养了非布司他晶型A及晶型C的单晶,并通过单晶样品的热台显微镜实验、DSC实验及粉末样品的变温PXRD实验证明了非布司他晶型A及晶型C在加热过程中存在熔融转晶现象,推断在PXRD图谱等其它表征结果无异常的情况下,晶型A及晶型C的DSC图谱上出现双峰应为转晶引起而非混晶造成。此外还考察了DSC不同升温速率及粉碎改变粒径对DSC图谱的影响,为同一原料药同一晶型的DSC图谱有的呈现双峰有的呈现单峰的现象提供了合理解释。通过对晶型A及晶型C的热转化研究,为原料药的质量控制提供了更多的信息。(4)以晶型A为研究对象,考察了晶型A在影响因素试验、长期试验条件下的稳定性及湿法制粒制剂工艺对晶型A物质状态的影响,得出了如下结论:晶型A在高温、高湿、光照、压力条件下比较稳定,易于贮存;在湿法制粒压片法工艺条件下,粉碎和压力对晶型A无影响,可通过粉碎手段减小原料药的粒径,原料药用于压片其晶型不会发生转变;但晶型A在高温和搅拌条件下接触水易转变成晶型G,在制剂工艺参数选择时应充分考虑高温和搅拌条件下以水作为溶剂时存在的转晶风险。(5)基于PXRD技术建立了非布司他片二元混晶体系中晶型G的定性定量分析方法,验证数据表明该检测方法具有良好的准确度、精密度、灵敏度,可用于非布司他片剂中原料药晶型的定量分析,从而实现对制剂中原料药有效晶型的监测。
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