论文部分内容阅读
背景弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型,也是所有淋巴瘤中最为常见的类型,主要表现为无痛性淋巴结肿大或结外组织的肿块。在临床表现、分子特征、治疗反应和预后方面具有很强的异质性。利妥昔单抗(抗CD20单抗;rituximab,R)联合CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)方案明显改善了 DLBCL患者的预后,但是部分患者仍疗效不佳。因此,识别高危患者和寻找替代治疗方案成为研究的热点。国际预后指数(Intemational prognostic index,IPI)是根据患者年龄、ECOG评分、Ann Arbor分期、LDH水平和结外病变个数五个临床特征进行危险分层的评分系统,一直被广泛应用于临床评判患者的预后。但是,随着对DLBCL发病机制和分子特征认识的不断深入,以临床特征为基础的预后评分系统遇到巨大的挑战。18F-FDG PET/CT显像是用解剖形式进行功能代谢和受体显像的技术,具有高敏感性、高特异性及功能显像的优点,目前广泛应用于DLBCL的分期和治疗结束后的疗效评估,终末期18F-FDG PET/CT评估阳性提示不良预后。为了更早期的判断患者的预后,及时调整治疗方案,18F-FDG PET/CT中期评估的价值被积极研究。目前,18F-FDG PET/CT中期评估对于DLBCL患者的预后价值仍存在争议,基于中期评估结果调整治疗方案的价值也不明确。基因研究时代的到来和第二代测序技术的发展,对研究疾病的发病机理、发现致病基因、筛选新的潜在治疗靶点,起到了积极作用,大大推动了现代临床医学的进步。研究已经发现DLBCL存在许多遗传学改变,其中一些是B细胞淋巴瘤特有的,而一些在其他恶性肿瘤中也被发现。这些基因变异导致广泛的信号传导通路和其他细胞活化过程的改变,包括那些参与B细胞分化、B细胞受体信号传导、NF-κB途径活化、细胞凋亡和表观遗传调控的过程。我们推测中期PET/CT评估阳性患者具有独特的基因特征,目前尚未报道。本研究通过回顾性分析,探讨中期18F-FDG PET/CT评估在DLBCL预后中的价值及中期评估阳性患者的基因特征。第一部分:18F-FDG PET/CT中期评估在弥漫大B细胞淋巴瘤中的预后价值目的探讨中期18F-FDG PET/CT评估在初治DLBCL中的预后价值。方法回顾性分析2015年4月至2019年11月郑州大学附属肿瘤医院111例治疗前、治疗中(3-4周期)接受PET/CT检查的初治DLBCL患者的临床、病理资料,SPSS统计学软件分析中期PET/CT阳性与临床、病理特征及预后的关系。结果1.临床病理特征:111例患者中,男52例,女59例,男女比例为1:1.13,中位年龄为55(15-89)岁,中期PET/CT阳性组有41例,阴性组有70例,两组患者在性别、年龄、IPI评分、LDH水平、有无结外组织受累、Ann Arbor分期、Hans免疫分型、Ki-67表达水平、MYC蛋白表达、Bcl-2蛋白表达、MYC/Bcl-2双表达等方面差异均无统计学意义。2.生存分析:中期PET/CT阳性组的OS和PFS显著低于阴性组。中期PET/CT阴性组和阳性组2年总生存(overall survival,OS)率分别为91.1%、58.5%(χ2=8.849,P=0.003),2 年无进展生存(progression-free survival,PFS)率分别为77.8%、28.8%(χ2=21.345,P=0.000),差异均有统计学意义。3.预后相关因素分析:单因素分析结果显示性别(χ2=4.285,P=0.038)、Ki-67水平(χ2=5.800,P=0.016)和中期 PET/CT(χ2=8.849,P=0.003)对患者 OS 预后影响有意义;Hans 分型(χ2=5.994,P=0.014)、IPI 评分(χ2=5.692,P=0.017)、Ki-67 水平(χ2=5.070,P=0.024)、MYC/Bcl-2 双表达(χ2=4.477,P=0.034)和中期PET/CT(χ2=21.345,P=0.000)对患者PFS预后影响有意义。将单因素分析中有意义的影响因素纳入Cox多因素模型分析,结果显示男性(HR=5.115,95%CI 1.331～19.655,P=0.017)、Ki-67 高表达(HR=0.192,95%CI0.055～0.672,P=0.01)、中期 PET/CT 阳性(HR=6.567,95%CI1.891～22.799,P=0.03)是 DLBCL 患者 OS 预后不良的独立影响因素:Ki-67 高表达(HR=0.470,95%CI 0.243～0.910,P=0.025)、MYC/Bcl-2 双表达(HR=1.766,95%CI1.157～2.696,P=0.008)、中期 PET/CT 阳性(HR=3.688,95%CI 1.822～7.465,P=0.000)是 DLBCL 患者 PFS 预后不良的独立影响因素。结论:中期18F-FDG PET/CT阳性是初治DLBCL患者的独立不良预后因素。第二部分:18F-FDG PET/CT中期评估阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的基因特征目的探索中期18F-FDG PET/CT评估阳性DLBCL患者的基因特征及其与基于中期评估结果调整治疗方案疗效的相关性。方法筛选2017年6月至2019年11月在郑州大学附属肿瘤医院收治的接受PET/CT中期评估并行淋巴瘤93个热点驱动基因二代测序的DLBCL患者,收集临床资料和二代基因测序结果,SPSS统计学软件分析基因特征和基于中期评估结果调整治疗方案疗效的相关性。结果1.患者特征:本研究共纳入28例接受PET/CT中期评估的初治DLBCL患者,其中女13例,男15例,男女比例为1.15:1,平均年龄约50.5(21～89)岁。2.治疗方法:28例患者均接受标准免疫化疗,20例PET/CT中期评估阴性患者接受原方案治疗共6周期,之后接受利妥昔单抗单药治疗2周期;8例PET/CT中期评估阳性患者中4例继续接受原方案治疗共8周期,4例调整二线挽救治疗共8周期。治疗结束后评估,20例为中期评估阴性患者仍为阴性;8例中期评估阳性患者,5例PET/CT转阴,3例仍为阳性。3.PET/CT中期评估阳性仍是预后不良的独立因素。中期评估阳性组和阴性组的中位PFS分别为8月、12月,1年无进展生存(progression-free survival,PFS)率分别为22.5%和71.4%,1年总生存率(overall survival,OS)率分别为83.3%和100%,差异均有统计学意义。4.28例患者中检测到的突变基因62个,突变频率>10%的基因共24个,包括 KMT2D、PCLO、CD79B、MYD88、TP53、PIM1、PRDM1、SOCS1、TCF3、ARID1A、ARID1B、B2M、BRAF、ARD11、CCND3、CD58、CREBBP、EP3、ETV6、EZH2、ID3、RELN、STAT3 和 TET2。5.比较PET/CT中期评估阳性和阴性组突变基因特征,结果显示KMT2D(50%,4/8)、TP53(37.5%,3/8)、SOCS1(25%,2/8)、PRDM1(25%,2/8)和 CD58(25%,2/8)基因突变与中期评估阳性有相关趋势。生存分析显示SOCS1、CD58突变与不良生存相关,KMT2D、TP53和PRDM1突变与生存无关。结论KMT2D、TP53、SOCS1、PRDM1和CD58突变与中期PET/CT阳性有相关趋势。总结论1.中期18F-FDG PET/CT阳性是初治DLBCL患者的独立不良预后因素。2.KMT2D、TP53、SOCS1、PRDM1和CD58突变与中期PET/CT阳性有相关趋势。