研究背景心脏自主神经病变通常被认为是糖尿病比较常见的慢性并发症之一,其发病机制尚不十分明确。现已证实,老年人、冠心病患者、高血压病患者及全身免疫系统疾病患者亦常并发现心脏自主神经病变。心脏自主神经病变具有较高的患病率和发病率。心脏自主神经病变诊断没有真正的金标准存在。Ewing’s试验为半定量试验,被用于评价心脏自主神经功能的方法。心率变异性检测是通过记录一定长度的心电图,计算正常窦性心率相邻心搏之间R-R间期的差异程度来反映心率的变化,定量地反映自主神经功能。心率变异性分析方法具有量化、简单可行、客观、安全等优点。无金标准试验下Bayesian方法可以评估诊断实验的性能(如敏感性和特异性)。然而,目前在中国人群中无金标准试验下Bayesian方法评估基于心率变异性标准值心脏自主神经病变诊断性能研究未见报道。人类复杂疾病的发病模型可认为是多基因疾病机制,根据其复杂疾病模型,心脏自主神经病变应该由环境因素、遗传因素及遗传与环境因素交互作用决定。遗传流行病学的大量证据表明心脏自主神经病变是遗传因素和环境因素共同导致的结果。全基因组关联分析方法发现并鉴定了大量与心脏自主神经病变关联的遗传变异。但是中国人群的相关研究鲜有报道,更未见基因-环境交互作用的分析报道。数学模型是使用数学语言描述和抽象事物,是关于部分现实世界和为一种特殊目的而作的一个抽象的、简化的结构。数学模型在临床中的应用通常包括：疾病的筛查模型,风险评估模型及预后模型。疾病定量评估和预测是运用统计方法和数学模型,通过对过去一些历史数据的统计分析,对事物未来的发展趋势、增减速度以及可能达到的发展水平做出数量的说明,并且以数学模型来表达基本规律,对目前状况的评估及对未来发展进行预测。然而,目前没有发现心脏自主神经病变相关的筛查和风险数学模型构建研究。目的本研究目的：1)明确基于短程频率心率变异性标准值的心脏自主神经病变诊断价值评估；2)明确中国人群中心脏自主神经病变相关危险因素(环境、遗传相关因素)；3)构建心脏自主神经病变筛查模型；及4)构建心脏自主神经病变风险模型。方法和结果建立中国人群心脏自主神经病变样本数据库。以多阶段抽样方法(整群抽样及简单随机抽样)征集2092例样本,完成一般数据、生化检查、糖耐量试验、心率变异性检查等临床表型数据收集,提取DNA样本。主要基于横断面研究设计的有关心脏自主神经病变的诊断标准评估,相关危险因素分析,筛查模型及其风险评估模型构建研究。1)无金标准诊断试验下Bayesian分析对心脏自主神经病变诊断评估研究：该研究基于社区的大型横断面数据,研究人群包括2,092受试者,所有受试者完成相应的基线数据收集和短程频率心率变异性测试。同时我们从另一个人群中征集88名同时接受短程频率心率变异性测试和Ewing’s试验的受试者。首先从2092个样本人群中选取所有的健康人(371名)明确短程频率心率变异性各组分的参考值。在无诊断金标准情况下,应用Bayesian方法在两个样本中估计基于短程频率心率变异性检测心脏自主神经病变诊断性能。结果显示短程频率心率变异性诊断模型具有很高灵敏度(>80%)和特异性(>80%)。非劣效性检测表明,短程频率心率变异性的诊断价值并不逊色于Ewing’s试验。普通人群中心脏自主神经病变患病率估计为14.92%。在糖尿病患者中,其患病率估计为29.17%。2)中国人群心脏自主神经病变危险因素分析：在心脏自主神经病变样本数据库中,基于诊断评估分析结果,分类患病人群何非患病人群；以Logistic回归模型对收集的临床表型数据进行多因素相关分析,筛选心脏自主神经病变环境相关危险因素；将心脏自主神经病变样本DNA进行SNP分型,获取遗传相关数据,进行基因关联分析；在心脏自主神经病变样本数据库中抽取心脏自主神经病变患者数据进行基因-环境交互作用分析。单因素分析显示,14个风险因素与心脏自主神经病变显著关联(P<0.05)。多因素Logistic回归分析5个独立的危险因素：年龄(OR=1.47,95%C1:1.22-1.69, P<0.001,表3),心率(OR=2.41,95%CI：2.04-2.71, P< 0.001),高血压病病程(O R=1.24,95%CI:1.08-1.41, P<0.05),胰岛素抵抗指数(OR=3.45,95%CI:2.12-5.82, P< 0.001)和腰围(OR=3.60,95%CI：1.12-6.25,P<0.001)。而在本样本中,基因-表型分析表明所选取5个候选基因与心脏自主神经病变无明显关联性,而基因-环境因素交互作用分析表明肥胖表型体重指数与SANIOA (rs7375036)存在交互作用(ORGEI= 5.404,95%CI:1.355-21.558,P=0.017)；糖尿病与SANIOA (rs7375036)存在交互作用(ORGEI=3.453,95%CI:0.973-12.254,P=0.055)；及代谢综合征与ESRI (rs9340799)存在交互作用(ORGEI=1.505,95%CI：0.98-2.312,P=0.062)。3)中国人群心脏自主神经病变筛查模型构建：总样本(2092例样本)被平分为模型生成集和验证集。筛查模型在模型生成集中,由逐步多元Logistic回归分析生成。最终回归模型的变量为心脏自主神经病变筛查模型的组成部分。筛查模型的性能在验证集和总样本中进行评估。最终的筛查模型变量包括年龄、体重指数、高血压病和心率,这些变量与心脏自主神经病变存在显著相关性(P<0.05)。模型性能分析表明,在模型的生成集和验证集中,其系统的ROC曲线下面积分别为0.726(95%CI为0.686-0.766)和0.784(95%CI为0.749-0.818)。在验证集中,最佳临界分数为6(风险积分分数范围是0-15),该风险评分系统的敏感性,特异性和需要后续标准测试的比例分别为74.63%、67.50%和39.88%。4)心脏自主神经病变风险模型构建及对比研究：研究目的是应用人工神经网络和多因素Logistic回归模型在自然人群中构建心脏自主神经病变的风险模型,并用比较这两种方法所构建的风险模型的相关性能。将研究样本分为模型生成集和验证集。在同一模型生成集中分别应用神经网络和L ogistic回归模型分析构建相应的心脏自主神经病变风险模型,并在相同的验证集进行评估和预测性能分析。最后将这两类风险模型的性能进行比较。单因素分析显示,14个风险因素与心脏自主神经病变显著关联(P<0.05)。Logistic回归构建风险模型的ROC曲线下面积为0.758(95%CI为0.724-0.793),神经网络风险模型ROC曲线下面积为0.762(95%CI为0.732-0.793。结论：研究表明1)短程频率心率变异性参考值可应用于心脏自主神经病变诊断测试,并具有较高灵敏度和特异性。短程频率心率变异性测试对心脏自主神经病变的诊断价值不劣于传统的Ewing’s试验,可以应用于心脏自主神经病变的诊断,特别适合于大规模人群诊断应用。心脏自主神经病变在中国人群中具有较高患病率,并在糖尿病、高血压和代谢综合征患者中的患病率更高。2)多因素Logistic回归分析表明心脏自主神经病变的环境相关危险因素表明年龄、心率、高血压病病程及代谢性因素(腰围和胰岛素抵抗指数)与该疾病相关。在本样本中,基因-表型分析表明候选基因与心脏自主神经病变无明显的相关性,但是基因-环境交互分析表明SCNIOA和ESR1基因与代谢性因素存在交互作用。3)我们开发了基于一组简单变量(不需要实验室检查或复杂的临床检查)的心脏自主神经病变的筛查模型。该模型是一种简单、快速、便宜、非侵入性的、可靠的筛查工具。在中国人群中,可应用于该疾病的早期预防,用以延缓疾病的进展。4)本研究有效的应用人工神经网络和Logistic回归构建具有更高区分度和精准度的心脏自主神经病变风险模型,非劣效性检测发现人工神经网络预测模型的灵敏度,特异性和预测值不劣于Logistic回归构建的风险模型。表明这两类风险模型都是有效的评估和预测工具。