蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)包括受体型酪氨酸激酶和非受体型酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶是位于细胞膜表面的跨膜蛋白，由胞外的配体结合区和胞内的催化区构成，能够把信号从胞外转导到胞内。受体酪氨酸激酶通过与配体结合而被激活，并激活下游信号通路，从而调控了细胞增殖、生长、迁移、分化、转移和死亡等生物学事件。蛋白酪氨酸激酶的活性在正常情况下通过多种调控机制而被严格的控制，而它们的异常表达或活化与多种肿瘤的发生、发展有密切的关系。因此，PTK已成为非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。迄今为止，已有数十个酪氨酸激酶抑制剂已上市，为PTK抑制剂的开发展示了光明的前景。　　 为研制具有我国自主知识产权的蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂，本研究评价和阐述了SHR1020的体内外抗肿瘤作用及其机制，并与阳性对照化合物SU11248进行比较。　　 在分子水平上，SHR1020对干细胞生长因子受体(KIT)、血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2/KDR)、血小板衍生生长因子受体β(PDGFRβ)激酶有很强的抑制作用，半数抑制浓度(IC50)分别为2.3nM、4.7nM、6.6nM。SHR1020对VEGFR3、Flt1、RET、Fit3激酶也具有明显的抑制作用，IC50分别为56.3nM、27.9nM、83.9nM、56.2nM；对Src激酶也具有一定的抑制作用，IC50为757.5nM，对上述激酶的抑制作用均强于阳性对照化合物SU11248。SHR1020对EGFR和ErbB2激酶无明显抑制作用。　　 在细胞水平上，SHR1020能剂量依赖性地抑制生长因子刺激的KIT(Mo7e、HMC-1以及H526细胞)、KDR(HUVEC细胞)以及FDGFR-B(小鼠Swiss3T3细胞)磷酸化。并且SHR1020对这三者在细胞水平上的IC50与分子水平相当，对上述激酶的抑制作用均强于阳性对照化合物SU11248。同时，SHR1020下调了刺激因子刺激的信号转导通路中的信号分子Erk1/2和AKT的磷酸化。但是对于KIT(V560G)、EGFR、Sre、ErbB2及Ber-Ab1酪氨酸激酶活性无明显抑制作用。进而，我们研究了SHR1020对不同组织来源的肿瘤细胞增殖抑制作用，其中对受体酪氨酸激酶KDR，VDGFRβ和KIT的高表达的细胞株呈现较强的生长抑制作用，提示SHR1020的细胞毒作用与细胞中相应受体酪氨酸激酶表达水平有一定的相关性。同时，通过检测SHR1020和SU11248对三株多药耐药细胞株(KB/V200、MCF7/ADR和K562/G01)的生长抑制作用，考察其抗多药耐药能力。SHR1020和SU11248对三株多药耐药细胞株的平均耐药系数为3.0和2.7。　　 SHR1020从多个环节抑制新生血管生成。SHR1020对VEGF刺激的HUVEC细胞的增殖抑制作用非常明显，其IC50为3.1±0.9nM，但以血清为刺激的IC50为1.7±0.1μM。SHR1020能抑制VEGF诱导的内皮细胞的迁移及血清刺激的初级管腔的形成。SHR1020还能够抑制VEGF诱导的大鼠动脉环血管萌发，1μM作用下则几乎没有任何萌芽产生。此外在人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤模型上，SHR1020还能够抑制裸小鼠移植瘤组织血管生成。　　 SHR1020的上述多项优势，最终体现为其卓越的体内的抗肿瘤活性。该化合物在HT-29人结肠癌、Bel-7402肝癌、A375黑色素瘤、Caki-1肾癌和A431表皮样癌多种裸小鼠人移植瘤模型上显示了广泛的体内抗肿瘤作用。其中，在HT-29人结肠癌模型上20mg/kg的SHR1020能够引起50％的肿瘤缩小。SHR1020对细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu有增效作用。　　 综上所述，我们的研究结果揭示了SHR1020作为一个结构新颖的多靶点酪氨酸激酶抑制剂的生化学特点，使其有希望成为一个新的抗肿瘤药物。