【摘 要】
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随着我国老龄化人口加剧,由老年骨质疏松引发的骨折风险发病率增加。因此,针对老年人骨质疏松症的特点研发相应的骨组织修复生物材料是当前研究的热点。目前,国内外关于骨修复材料的研究主要集中在细胞与材料之间的相互作用。其中,生物活性玻璃具有优异的骨修复性能,其植入体内后可通过基体离子的释放调控骨再生。除离子作用外,由于生物活性玻璃的降解在材料与组织界面形成的酸碱微环境对骨代谢细胞的调控也具有重要的作用。但
【机 构】
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中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)
【出 处】
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中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)
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随着我国老龄化人口加剧,由老年骨质疏松引发的骨折风险发病率增加。因此,针对老年人骨质疏松症的特点研发相应的骨组织修复生物材料是当前研究的热点。目前,国内外关于骨修复材料的研究主要集中在细胞与材料之间的相互作用。其中,生物活性玻璃具有优异的骨修复性能,其植入体内后可通过基体离子的释放调控骨再生。除离子作用外,由于生物活性玻璃的降解在材料与组织界面形成的酸碱微环境对骨代谢细胞的调控也具有重要的作用。但细胞外的pH值如何通过调节和改变代谢影响骨代谢相关细胞的分子机制尚不明确。基于此,本文围绕着碱性微环境,构建了能在体外形成稳定pH值的碱性环境,研究其对间充质干细胞的成骨分化调控及其生物学机制。进一步地探究了生物活性玻璃表面动态碱性对细胞成骨分化、破骨分化以及免疫调控的影响。主要的研究内容与结果如下:（1）构建了pH值稳定的体外碱性微环境的体系。分别使用碳酸氢钠（NaOH）与碳酸氢钠（NaHCO3）调节培养基的pH值,检验其在细胞培养箱中pH值的稳定性。通过添加不同浓度的NaHCO3构建了pH值稳定的体外碱性微环境,并验证了即使在细胞培养的环境下,培养基也能维持pH值的稳定。同时,采用ICP证明了不同NaHCO3浓度的培养基中生物体内常量元素的含量无显著性差异,即pH值为培养基的单一变量。并使用调节后的培养基培养hMSCs细胞探究了其对细胞增殖、存活状态以及胞内pH值变化的影响,研究发现hMSCs细胞可在pH值约为7.350-7.800的范围内保持正常的生理代谢活动。（2）探究了碱性微环境对人骨髓间充质干细胞成骨分化的调控作用,在不同pH值的条件下培养hMSCs细胞并诱导成骨分化,检测细胞成骨分化标志物（ALP、COL1A1与矿化钙结节）的表达。发现较生理微偏碱性的环境（pH为7.650-7.800）可促进hMSCs细胞的成骨分化,上调细胞成骨相关标志物的表达。而分子机制研究发现,碱性微环境主要对胶原代谢通路中的吡咯啉-5-羧酸合成酶（Δ~1-pyrroline-5-carboxylatesynthase,P5CS）与吡咯啉-5-羧酸还原酶1（Pyrroline-5-carboxylatereductase1,PYCR1）以及吡咯啉-5-羧酸（Δ~1-pyrroline-5-carboxylate,P5C）与脯氨酸（Proline）的表达都起到了上调的作用。进一步地使用慢病毒载体敲低PYCR1基因的表达,发现即使在碱性的条件下胶原代谢通路中对上述的氨基酸与酶的表达无显著性上调,与在生理条件下相比无显著性差异。说明碱性微环境可能通过上调胶原代谢通路中PYCR1的表达,促进Ι型胶原的表达,从而促进成骨分化与骨的形成。（3）基于上述研究,制备了硼硅酸盐生物活性玻璃-PMMA复合骨水泥（PMMA-BG）,利用生物活性玻璃的特殊网络结构调控材料的降解速率,以期在材料表面形成合适的碱性pH验证其对细胞成骨分化的促进作用。采用NMT发现PMMA-BG材料表面在体液中降解形成pH为8.5-9.0波动范围内的碱性环境,并通过体外细胞实验发现材料对成骨细胞、破骨细胞以及巨噬细胞的调控可促进骨修复。综上所述,碱性微环境能促进骨髓间充质干细胞的成骨分化,其可能通过调控胶原代谢通路中PYCR1的表达量,促进Ι型胶原的表达,从而促进成骨分化与骨的形成。利用材料成分性能主动、干预及调节微环境,促进材料与机体交互响应,为更加匹配老年患者骨再生微环境提供理论依据,为完善微环境调控下新材料的设计提供指导意义。
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