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目的:应用利拉鲁肽治疗长病程合并超重或肥胖的2型糖尿病患者,观察其对糖代谢、脂代谢、体重相关指标、血压的影响,并探讨患者胰岛β细胞功能、胰高血糖素及生长抑素水平在治疗24周前后的变化。方法:选取2017年10月至2018年10月期间在我院内分泌科住院治疗的病程超过10年、体质指数≥25kg/m~2、应用胰岛素联合至少1种口服降糖药控制血糖,但血糖水平不达标(糖化血红蛋白≥7%)的2型糖尿病患者121例,最终入选88例,经胰岛素泵强化降糖后,应用简单随机法将入组患者分为实验组与对照组。实验组:应用利拉鲁肽(利拉鲁肽注射液,诺和力,丹麦诺和诺德公司)每日1次皮下注射,起始剂量0.6mg/d,1周后调整剂量至1.2mg/d,根据患者耐受不良反应的情况及血糖情况,最大剂量为1.8mg/d;并根据血糖情况加用胰岛素和(或)口服降糖药(非二肽基肽酶-4抑制剂类)。对照组:应用胰岛素和(或)口服降糖药(不含二肽基肽酶-4抑制剂类)。两组患者治疗目标均为空腹血糖<7 mmol/L,餐后2小时血糖<10 mmol/L,糖化血红蛋白<7%,每2-4周门诊随访,视血糖情况调整合并降糖药。对入组的糖尿病患者行糖尿病教育,并签订知情同意书。入组前测量并记录患者的身高、体重、腰围、臀围、血压,检测血脂、血糖、糖化血红蛋白等,并行糖耐量及胰岛素、C肽释放试验,留取糖负荷后0分,60分,120分血清检测胰岛素、C肽、胰高血糖素、生长抑素水平。观察24周,复测以上指标并记录不良反应。用SPSS 21.0处理数据,分别比较两组各项相关指标经用药后的改变。结果:1.治疗24周后糖代谢指标变化实验组及对照组空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白较用药前水平均有所降低(P<0.05),但实验组与对照组血糖之间无差异(P>0.05)。当以糖化血红蛋白<6.5%作为达标标准,实验组糖化血红蛋白达标率(15.9%)高于对照组(6.82%),两组有统计学差异(P<0.05)。2.治疗24周后体重相关指标变化实验组体质指数、腰围、腰臀比均较入组前降低(P<0.05),臀围较用药前无差异(P>0.05);而对照组体重相关指标较用药前相比均无差异(P>0.05)。3.治疗24周血压、脂代谢指标变化实验组收缩压、舒张压均较用药前降低(P<0.05),甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇较用药前降低(P<0.05),HDL较用药前升高(P<0.05)。对照组血压、脂代谢指标较基线水平均无差异(P>0.05)。4.实验组治疗24周后糖化血红蛋白或体质指数的降低与基线的关系实验组糖化血红蛋白的降低与基线糖化血红蛋白水平呈正相关(r=0.763,P<0.01),与基线空腹血糖呈正相关(r=0.324,P<0.05),与极低密度脂蛋白呈正相关(r=0.421,P<0.01),与甘油三酯呈正相关(r=0.324,P<0.05);实验组体质指数的降低与基线体质指数呈正相关(r=0.387,P<0.01),与基线腰围呈正相关(r=0.241,P<0.05)。5.治疗24周后胰岛β细胞功能变化实验组空腹C肽、糖耐量1小时C肽、糖耐量2小时C肽、C肽曲线下面积、稳态模型胰岛素分泌指数均较入组前升高,HOMA-IR较用药前降低,差异有统计学意义(P<0.05),而对照组各点C肽、120分C肽曲线下面积、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数与用药前水平相比均无差异(P>0.05)。6.治疗24周后胰岛α细胞功能变化实验组空腹胰高血糖素、糖耐量1小时胰高血糖素、胰高血糖素曲线下面积与基线水平相比无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05),糖耐量2小时胰高血糖素较用药前升高,差异有统计学意义(P<0.05)。对照组胰高血糖素及胰高血糖素曲线下面积均高于用药前水平,差异有统计学意义(P<0.05)。在实验组中,血糖达标者及体重减轻者胰高血糖素较基线水平升高,差异有统计学意义(P<0.05)。7.治疗24周后胰岛δ细胞功能变化实验组与对照组各点生长抑素均较用药前明显升高(P<0.01),组间比较提示治疗后实验组生长抑素显著高于对照组(P<0.01)。8.不良反应实验组的主要不良反应为恶心(4例,9.1%),腹泻(2例,4.5%),共出现5例低血糖事件(11.4%);对照组低血糖事件共4例(9.1%)。两组低血糖事件发生率无差异(P>0.05)。9.应用利拉鲁肽对使用胰岛素情况的影响出院时,实验组使用胰岛素的患者例数为22例,所占实验组总例数比例为50.0%,对照组应用胰岛素患者例数为36例,所占对照组总例数比例为81.8%,两组之间存在显著统计学差异(P<0.01)。用药24周后,实验组使用胰岛素的患者例数为24例,所占实验组总例数比例为54.5%,对照组应用胰岛素患者例数为33例,所占对照组总例数比例为75.0%,两组之间存在统计学差异(P<0.05)。结论1.利拉鲁肽能改善长病程合并超重或者肥胖的2型糖尿病患者的代谢水平,包括改善糖代谢、改善脂代谢、降低血压、减轻体重、减少腹围、改善中心性肥胖,其主要不良反应为胃肠道反应,同时利拉鲁肽不增加低血糖风险,减少胰岛素的应用比例。2.对于长病程2型糖尿病患者,利拉鲁肽能通过增加胰岛素分泌显著改善胰岛β细胞功能,同时减轻胰岛素抵抗,通过增加生长抑素分泌显著改善胰岛δ细胞功能,而对胰岛α细胞分泌胰高血糖素无明显抑制作用。3.利拉鲁肽改善长病程2型糖尿病患者血糖的决定性因素是基线糖化血红蛋白、空腹血糖、甘油三酯及极低密度脂蛋白的水平;改善长病程2型糖尿病患者体质指数的决定性因素是基线体质指数及腹围。