【摘 要】
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目的:类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种自身免疫性疾病,较高的疾病活动度会导致患者关节畸形、甚至残疾。因此需要寻找一种可以在早期准确、便捷诊断患者疾病活动度的方法。目前与RA疾病活动度相关且被发现的指标有C-反应蛋白（c-reactive protein,CRP）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide,CCP）等,由
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.82173604）,基于多组学模式构建类风湿关节炎患者来氟米特反应的预后预警模型及机制研究；
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目的:类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种自身免疫性疾病,较高的疾病活动度会导致患者关节畸形、甚至残疾。因此需要寻找一种可以在早期准确、便捷诊断患者疾病活动度的方法。目前与RA疾病活动度相关且被发现的指标有C-反应蛋白（c-reactive protein,CRP）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide,CCP）等,由于较易受到其它因素的干扰,结果并不十分准确。人信号素4D（Semaphorin 4D,Sema4D）是第4类分泌和膜结合蛋白家族的信号素成员,也是第一个被发现的具有免疫特性的Se-ma成员,本研究拟以Sema4D作为新的生物标志物,分析其与RA疾病活动度的相关性和临床应用价值,并与其它血清学指标进行联合实验,探讨Sema4D能否作为RA疾病活动度诊断的新型生物标志物。方法:本研究共纳入2018年1月到2019年12月来自中国医科大学附属第一医院、中国医科大学附属盛京医院、大连市中心医院及锦州医科大学附属第一医院风湿免疫科住院的311例RA患者。其中男性66例,女性245例,平均年龄55岁。同时纳入了同期40名来自中国医科大学附属第一医院体检中心的健康者作为健康参照组,其中男性13名,女性27名,平均年龄52岁。采集RA患者及健康者的空腹外周血,标本储存于-80℃冰箱中低温保存,采用酶联免疫吸附实验（Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）统一检测所有受试者血清Sema4D含量。通过问卷调查的方法收集受试者的基本资料,同时查阅病案系统获得RA患者的临床资料,包括红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、CRP、CCP等,计算患者的28个关节疾病活动评分（Disease Activity Score in 28joints,DAS28）。采用独立样本t检验、秩和检验或卡方检验进行统计,相关性用皮尔逊相关系数或斯皮尔曼秩相关系数表示。利用受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic,ROC）和曲线下面积（Area under Curve,AUC）来估计不同生物标志物对RA疾病活动度的诊断能力,并分析其诊断的准确性。结合已知生物标志物进行联合诊断试验,寻找活动度的最佳诊断方法,并构建计算RA疾病活动度的新模型。结果:根据RA患者的DAS28分为三组:低活动组（2.6≤DAS28≤3.2）（32例患者）,中活动组（3.2≤DAS28≤5.1）（124例患者）和高活动组（DAS28＞5.1）（155例患者）。中活动组和高活动组RA患者血清Sema4D水平显著高于低活动组患者和健康组（P＜0.01）,低活动组患者与健康组之间Sema4D水平无统计学差异（P＞0.05）。此外RA患者中、高活动组患者的血清ESR、CRP、CCP、补体3（Complement 3,C3）、免疫球蛋白G（Immunoglobulin G,Ig G）、高于低活动组患者,差异均有统计学意义（P＜0.05）。相关分析结果显示,Sema4D和DAS28评分（r=0.618,P＜0.01）、简化的疾病活动性指数（Simplified Disease Activity Index,SDAI）（r=0.394,P＜0.01）、临床疾病活动指数（Clinical Disease Activity Index,CDAI）（r=0.536,P＜0.01）均存在显著的正相关。以DAS28为参考标准绘制ROC曲线时,Sema4D对应的截断值为15.7ng/ml,以此数值为分组标准时,Sema4D阳性组与阴性组相比,患者的活动度明显较高（P＜0.01）。比较Sema4D、ESR和CRP的AUC以及敏感度特异度,结果显示ESR对RA疾病活动度的敏感度最高（85.1%）,Sema4D的特异度最高（96.8%）,Sema4D的AUC最高（0.801）。在总体诊断准确性方面,联合试验中Sema4D、ESR和CRP并联敏感度最高（99.35%）,Sema4D、CCP和CRP串联特异度最高（100%）,并根据这一结果构建了Sema4D、CCP和CRP三者联合计算RA活动度的新模型。结论:血清Sema4D可有效反映中、高活动度RA患者的疾病活动度,对RA活动度的诊断具有较好的敏感度和特异度,可作为疾病活动度诊断的有效生物标志物。此外,Sema4D可与CCP、CRP、ESR联合检测来提高对RA活动度的诊断能力。Sema4D和ESR构建的新诊断模型可以为后续活动度的诊断提供新思路。
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