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肿瘤微环境在肿瘤的发生发展过程中起着非常重要的作用。微环境中肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages TAMs)的含量非常丰富,而且在肿瘤微环境中扮演着重要的角色。一般来说,巨噬细胞主要存在两种极化状态:M1型和M2型。M1型巨噬细胞的功能是激活免疫系统并杀死肿瘤细胞,M2型巨噬细胞不仅能抑制效应细胞杀死肿瘤,还可以促进肿瘤的血管生成和肿瘤的生长、入侵及转移。
本文首先就近年来肿瘤微环境及基于肿瘤微环境的肿瘤治疗策略的相关研究及最新进展和肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤的影响及治疗策略进行综述。在此基础上,提出了改进的kuznetsov模型,按照肿瘤发展的阶段,采用层层递进,逐步聚焦巨噬细胞与肿瘤细胞的调节机制,建立了肿瘤细胞与效应细胞,M1型巨噬细胞、免疫效应细胞和肿瘤细胞,M1型巨噬细胞、M2型巨噬细胞、免疫效应细胞和肿瘤细胞,M1型巨噬细胞、M2型巨噬细胞和肿瘤细胞四个动力学模型。研究了免疫效应细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞之间的相互作用调节机制及动力学行为,通过理论分析、数值模拟得到了一些具有创新性的结果:
在肿瘤发展初期,研究肿瘤细胞与效应细胞的相互作用调节机制发现增加效应细胞流入率、增加肿瘤细胞对效应细胞的激活率、增加效应细胞对肿瘤细胞的杀死率都可以抑制肿瘤的生长。只考虑M1型巨噬细胞与肿瘤免疫系统的相互作用,发现增加M1型巨噬细胞对肿瘤细胞的杀死率、增加其对效应细胞激活率、增加M1型巨噬细胞流入率,可以抑制肿瘤的发展,甚至达到清除肿瘤细胞的效果。
在肿瘤发展过程中考虑巨噬细胞存在两种不同表型,研究结果表明M1型巨噬细胞对肿瘤的发展起到抑制的作用,M2型巨噬细胞能促进肿瘤的发展。M1型巨噬细胞到M2型巨噬细胞的转化率增加对肿瘤的发展起着促进的作用,随着转化率的增加,系统从稳定状态转变到发散状态,对应于肿瘤从可控状态到不可控状态的转变。
只考虑巨噬细胞与肿瘤之间的相互作用,增加M2型巨噬细胞的激活率和M1型巨噬细胞到M2型巨噬细胞的转换率能够对肿瘤演化起促进作用。动力学系统从稳定状态转变为不稳定状态。与考虑免疫细胞相比,当不考虑免疫效应细胞时,简化后的模型表明巨噬细胞在肿瘤的演化过程中同样起着重要的作用。
将以上的研究结果与肿瘤的免疫编辑相对应,可以定性地分析TAMs对肿瘤演化的影响,分析肿瘤所处的阶段,更好地理解肿瘤的发展过程。这意味着将巨噬细胞作为靶标是一个很有前途的癌症免疫治疗策略。将巨噬细胞的靶向治疗与传统的免疫治疗方案相结合,可能是治疗肿瘤的一个新途径。
本文首先就近年来肿瘤微环境及基于肿瘤微环境的肿瘤治疗策略的相关研究及最新进展和肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤的影响及治疗策略进行综述。在此基础上,提出了改进的kuznetsov模型,按照肿瘤发展的阶段,采用层层递进,逐步聚焦巨噬细胞与肿瘤细胞的调节机制,建立了肿瘤细胞与效应细胞,M1型巨噬细胞、免疫效应细胞和肿瘤细胞,M1型巨噬细胞、M2型巨噬细胞、免疫效应细胞和肿瘤细胞,M1型巨噬细胞、M2型巨噬细胞和肿瘤细胞四个动力学模型。研究了免疫效应细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞之间的相互作用调节机制及动力学行为,通过理论分析、数值模拟得到了一些具有创新性的结果:
在肿瘤发展初期,研究肿瘤细胞与效应细胞的相互作用调节机制发现增加效应细胞流入率、增加肿瘤细胞对效应细胞的激活率、增加效应细胞对肿瘤细胞的杀死率都可以抑制肿瘤的生长。只考虑M1型巨噬细胞与肿瘤免疫系统的相互作用,发现增加M1型巨噬细胞对肿瘤细胞的杀死率、增加其对效应细胞激活率、增加M1型巨噬细胞流入率,可以抑制肿瘤的发展,甚至达到清除肿瘤细胞的效果。
在肿瘤发展过程中考虑巨噬细胞存在两种不同表型,研究结果表明M1型巨噬细胞对肿瘤的发展起到抑制的作用,M2型巨噬细胞能促进肿瘤的发展。M1型巨噬细胞到M2型巨噬细胞的转化率增加对肿瘤的发展起着促进的作用,随着转化率的增加,系统从稳定状态转变到发散状态,对应于肿瘤从可控状态到不可控状态的转变。
只考虑巨噬细胞与肿瘤之间的相互作用,增加M2型巨噬细胞的激活率和M1型巨噬细胞到M2型巨噬细胞的转换率能够对肿瘤演化起促进作用。动力学系统从稳定状态转变为不稳定状态。与考虑免疫细胞相比,当不考虑免疫效应细胞时,简化后的模型表明巨噬细胞在肿瘤的演化过程中同样起着重要的作用。
将以上的研究结果与肿瘤的免疫编辑相对应,可以定性地分析TAMs对肿瘤演化的影响,分析肿瘤所处的阶段,更好地理解肿瘤的发展过程。这意味着将巨噬细胞作为靶标是一个很有前途的癌症免疫治疗策略。将巨噬细胞的靶向治疗与传统的免疫治疗方案相结合,可能是治疗肿瘤的一个新途径。