【摘 要】
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作为蛋白酶体激活因子的REGγ以非泛素和非ATP依赖的方式参与蛋白水解及其降解过程,这与许多肿瘤的发生发展息息相关。mTORC1影响着细胞的生长,也是非常重要的信号通路之一。而沃伯格效应（Warburg effect）揭示了糖酵解与肿瘤细胞代谢之间的关系,因此本文探究了REGγ通过PP2Ac-mTORC1轴调控肝癌中糖酵解基因的表达,这对研究细胞的代谢机制具有重要意义。在本次研究之中我们发现了RE
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作为蛋白酶体激活因子的REGγ以非泛素和非ATP依赖的方式参与蛋白水解及其降解过程,这与许多肿瘤的发生发展息息相关。mTORC1影响着细胞的生长,也是非常重要的信号通路之一。而沃伯格效应（Warburg effect）揭示了糖酵解与肿瘤细胞代谢之间的关系,因此本文探究了REGγ通过PP2Ac-mTORC1轴调控肝癌中糖酵解基因的表达,这对研究细胞的代谢机制具有重要意义。在本次研究之中我们发现了REGγ可以促进mTORC1的活性,因而进一步探究REGγ与mTORC1内在分子机制,通过一系列的实验我们发现了PRAS40蛋白,它是mTORC1的一个负调节亚基,其磷酸化水平受REGγ调控。后来我们找到了一个关键的磷酸酶蛋白PP2Ac,它的催化亚基能够调节PRAS40的磷酸化水平,而该蛋白稳定性又受REGγ的调控。随后,我们还发现REGγ敲低的细胞系中,糖酵解基因及其上游转录因子HIF-1α的转录水平均下降。此外,通过建立敲除REGγ小鼠肝脏肿瘤模型的相关实验也验证了REGγ可以通过PP2Ac-mTORC1轴调控肝癌中糖酵解基因的表达。简而言之,本课题阐述了REGγ影响PP2Ac磷酸酶的稳定性,从而调节了PRAS40的磷酸化水平,进而调控mTORC1的活性,最终影响细胞代谢,调控糖酵解基因的表达,影响肝癌的发生发展。这为研究mTORC1信号通路和细胞代谢奠定了良好的分子基础,并为后续的肝癌临床研究提供理论支持。
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