【摘 要】
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目的:宫颈癌是全球女性中的第四大常见癌症。子宫颈鳞状上皮内病变是宫颈癌的癌前病变。FEN1参与DNA的多条重要代谢途径,其在肿瘤发生发展中的作用已被广泛研究。本文的主要目的为探究FEN1在子宫颈鳞状上皮内病变及其在宫颈癌中的意义。方法:首先从GEO公共数据库下载GSE63514、GSE27678、GSE7803三张芯片的基因表达谱数据,分析FEN1及经典指标p16是否为宫颈病变过程中的差异基因,以
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目的:宫颈癌是全球女性中的第四大常见癌症。子宫颈鳞状上皮内病变是宫颈癌的癌前病变。FEN1参与DNA的多条重要代谢途径,其在肿瘤发生发展中的作用已被广泛研究。本文的主要目的为探究FEN1在子宫颈鳞状上皮内病变及其在宫颈癌中的意义。方法:首先从GEO公共数据库下载GSE63514、GSE27678、GSE7803三张芯片的基因表达谱数据,分析FEN1及经典指标p16是否为宫颈病变过程中的差异基因,以及分析FEN1和p16的表达水平与宫颈病变程度的关系,同时分析FEN1与p16的共表达情况。为验证生信结果,本研究共纳入了156个宫颈组织标本（21个正常样本,24个CIN1,18个CIN2,22个CIN3和71个宫颈癌样本）进行免疫组化实验。根据免疫组化结果,统计FEN1和p16在各个组中的阳性率。通过计算敏感性、特异性、PPV、NPV和绘制ROC曲线评估FEN1和p16单独或联合使用对于CIN2及其以上病变诊断的效果（根据包含癌症样本与否进行了分组探究）。另外,本研究利用GEPIA验证了FEN1在宫颈癌和正常样本中表达水平。从TCGA公共数据库下载304例宫颈癌病人临床信息和表达量数据,根据FEN1表达量中位值,将病人分为高FEN1表达组和低FEN1表达组,分析FEN1表达量与宫颈癌病人预后的关系。同时还分析了各临床因素分组间FEN1是否有表达差异。为探究FEN1可能影响的通路,本研究进行了GSEA分析。同时,本研究中纳入的71个宫颈癌样本中有61个样本具有生存信息,根据免疫组化结果,分析FEN1表达量与病人预后的关系。结果:差异基因分析提示,在LSIL vs.Nomral组中,FEN1和p16都不是差异基因。在HSIL vs.Normal组及Cancer vs.Normal组中,FEN1和p16都是上调差异基因。在纳入研究的三个数据集中,FEN1和p16的表达量与宫颈病变程度均呈正相关,且FEN1和p16具有很高的共表达相关性。实验统计结果提示,FEN1对于诊断CIN2、CIN3的敏感性、特异性、PPV及NPV分别为87.50%,93.33%,92.11%,89.36%;对于诊断CIN2、CIN3和宫颈癌的敏感性、特异性、PPV及NPV分别为84.49%,93.33%,96.97%,73.68%。p16对于诊断CIN2、CIN3的敏感性、特异性、PPV及NPV分别为100%,57.58%,67.80%,100%;对于诊断CIN2、CIN3和宫颈癌的敏感性、特异性、PPV及NPV分别为99.10%,57.58%,85.27%,96.30%。当FEN1和p16联合使用时,其对于诊断CIN2、CIN3的敏感性、特异性、PPV及NPV分别为87.50%,95.56%,94.59%,91.49%;对于诊断CIN2、CIN3和宫颈癌的敏感性、特异性、PPV及NPV分别为85.59%,94.59%,97.94%,72.88%。针对CIN2、CIN3,FEN1、p16、FEN1联合p16的ROC曲线下面积分别为0.9,0.79和0.92;针对CIN2、CIN3和宫颈癌,FEN1、p16、FEN1联合p16的ROC曲线下面积分别为0.9,0.78和0.91。GEPIA结果提示FEN1在宫颈癌中有过表达。TCGA数据库及本研究纳入样本的生存分析均提示FEN1与宫颈癌预后不相关。在不同临床因素分组间如FIGO分期、分化,FEN1表达水平均无差异。GSEA结果提示,FEN1与碱基切除修复,DNA复制,核苷酸切除修复等通路相关。结论:FEN1与经典指标p16联合使用可以明显提高对CIN2及其以上病人的诊断效果。FEN1与宫颈癌病人重要临床因素如FIGO分期及与病人预后均不相关。另外,FEN1可能会影响一些重要的DNA代谢通路,例如碱基切除修复和DNA复制。
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