【摘 要】
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背景:克罗恩病（Crohn’s disease,CD）是一种原因不明的免疫应答失常介导的肠道慢性炎症性疾病,反复多次的慢性炎症刺激导致细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）过度沉积,进而诱导肠道纤维化的发生发展。CD肠纤维化是临床难治性疾病之一,目前对于CD肠道纤维化的发病原因以及机制还没有明确的定论。大量研究表明,自噬对于肠纤维化进程具有明显的调控作用,自噬表达水平升高,
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背景:克罗恩病（Crohn’s disease,CD）是一种原因不明的免疫应答失常介导的肠道慢性炎症性疾病,反复多次的慢性炎症刺激导致细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）过度沉积,进而诱导肠道纤维化的发生发展。CD肠纤维化是临床难治性疾病之一,目前对于CD肠道纤维化的发病原因以及机制还没有明确的定论。大量研究表明,自噬对于肠纤维化进程具有明显的调控作用,自噬表达水平升高,可以有效抑制纤维化的发展。AMPK/mTOR信号通路被证实与自噬关系密切,在调控CD肠纤维化过程中具有一定的作用,但具体的作用机制尚不明确。近年来中药对于CD的治疗作用日益受到重视,有文献表明养阴生肌散在修复肠黏膜、抗纤维化方面有一定的意义,本研究旨在进一步探究养阴生肌散对于纤维化的治疗效果以及作用机制。目的:探究养阴生肌散对于克罗恩病大鼠肠纤维化模型的药效评价;观察养阴生肌散对于自噬以及AMPK/mTOR信号通路指标的影响,探讨养阴生肌散通过AMPK/mTOR信号通路调控自噬抑制纤维化的作用机制。方法:将28只Wistar大鼠分为正常对照组、模型组、阳性药美沙拉秦灌肠液组、养阴生肌散混悬液组。除正常对照组外,其余三组使用三硝基苯磺酸（2,4,6-Trinitrobenzene sulfonic acid,TNBS）灌肠造模,灌肠时间和剂量如下:第1周15 mg、第2周30 mg、第3周45 mg、第4、5、6周各60 mg,每周一次,灌肠总体积为0.5 ml。造模次日,正常对照组和模型组每天给与蒸馏水灌肠,美沙拉秦灌肠液组按420 mg/kg/d的标准每天灌肠,养阴生肌散混悬液组100 mg/kg/d的标准每天灌肠,灌肠总体积为0.5 ml。期间观察大鼠的一般情况并进行DAI评分,造模完成,取结肠组织进行大体评分、HE染色病理评分、Masson染色纤维化评分、Western Blot、RT-PCR检测自噬及相关通路蛋白变化水平。结果:与正常对照组相比,模型组DAI评分、大体评分、病理学评分、纤维化指数评分明显升高（P＜0.05）,与模型组相比,美沙拉秦灌肠液组与养阴生肌散混悬液组的DAI评分、大体评分、病理学评分、纤维化指数评分下降（P＜0.05）;WB、RT-PCR实验结果表明:与正常对照组相比,模型组LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1、p-AMPK表达明显降低（P＜0.05）,p-mTOR、p-4EBP1、p-P70S6K表达显著下降（P＜0.05）,p62表达明显升高（P＜0.05）;与模型组进行对比,美沙拉秦灌肠液组和养阴生肌散混悬液组LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、p-AMPK、Beclin-1 表达升高（P＜0.05）,p-mTOR、p-4EBP1、p-P70S6K 蛋白表达也升高（P＜0.05）,p62表达水平下降（P＜0.05）。结论:养阴生肌散对于CD肠纤维化具有一定的抑制作用,可能是通AMPK信号通路调控自噬来实现的,对mTOR的作用机制尚不明确。
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