研究背景与目的： 基因重组、DNA合成等新技术的应用加速了新疫苗前期研发,进入临床试验的产品数量骤增,临床研究市场迅速扩张。我国疫苗领域临床研究开始较晚,实施机构水平参差不齐,难以确保临床试验的规范和科学,到目前为止,全国还没有一家医疗卫生机构获得国家食品药品监督管理局(sFDA)关于承担新疫苗临床试验的资格认证,也缺乏关于建立疫苗临床试验机构的参考模式和规范。为适应国内外对疫苗临床试验质量不断提高的要求,基于以上现状,本研究拟依托江苏省疾病预防控制中心下属的疫苗临床试验中心积累的实践经验和基础,开展一系列探索和研究,研究目的包括：1、探讨疫苗临床试验中心的设置模式及各部门的职能和在临床试验质量控制中的作用；2、研究通过建立疫苗临床试验社区模式提高临床试验现场工作质量；3、以乙肝疫苗无应答者复种效果II-III期临床试验为例,论证建立疫苗临床试验中心及社区模式的重要意义和作用,同时评估不同剂量乙肝疫苗对无应答者复种的安全性和免疫效果,为乙肝疫苗无应答人群的免疫策略提供参考。 研究内容和方法： 1、在已有的“国家药品临床研究基地”基础上,结合国内外疫苗临床研究的特点,构建疫苗临床试验中心模式,并阐述该机构各组织部门的职能。2、总结实践中的问题和经验,提出疫苗临床试验社区模式的概念,探讨其在临床试验现场工作中发挥的作用。3、通过乙肝疫苗无应答人群复种效果II-III期临床试验,探讨疫苗临床试验中心在试验管理和质量控制中发挥的作用。4、对16岁及以上未接种过乙肝疫苗的健康成人按0、1、6月程序接种10μg乙肝疫苗,第7个月采血样,用金标拭纸法、酶联免疫法和放射免疫法联合检测HBsAg、抗-HBs和抗-HBc,筛选乙肝疫苗无应答者,并分析其流行特征。5、采用随机、双盲、对照的试验方法,将无应答人群随机分入高、中、对照剂量组,按0、1、2月程序分别接种60μg、30μg、10μg乙肝疫苗,每针免后一个月采血样,用放射免疫法定量检测抗-HBs。6、收集每针免后28天内不良事件资料,评价试验疫苗的安全性。7、比较分析不同剂量乙肝疫苗对无应答者的免疫效果,探讨无应答者最佳免疫策略。8、根据资料类型和分析需要,建立EPIDATA和EXCEL数据库,采用SPSS11.5统计软件,结合实验结果,卡方检验、精确概率法、秩和检验、非条件Logistic回归等方法对数据进行统计分析。 研究结果： 1、疫苗临床试验中心的组织部门主要包括独立的伦理委员会、中心办公室、试验用疫苗冷库、信息生物统计室、实验室及试验现场单位。试验过程中各部门积极配合,充分发挥其职能,在试验方案设计、现场组织实施、资料收集整理、统计分析等方面的质量控制与保证中发挥作用,最终保证临床试验过程规范,数据真实、结果科学可靠。 2、疫苗临床试验社区通过建立家庭健康档案,可在较短时间内招募符合条件的足够数量的受试者。社区工作人员的宣传讲解有助于知情同意的落实,保障受试者的健康和利益,降低脱落率,提高依从性。免疫后由以社区工作人员为主的研究者定期随访观察不良事件,增强不良事件监测的灵敏度,有利于完整、客观的评价试验疫苗的安全性,并能及时处理发生的不良反应。 3、16岁及以上成人乙肝疫苗无应答率2.66％,95％CI(2.48～2.86),分析显示,乙肝疫苗免疫后男、女性无应答率分别为3.19％、2.30％,男性无应答率高于女性,差异有统计学意义。各年龄组中16～19岁组无应答率最低,仅有0.97％,50～59岁组最高,达4.28％,各年龄组组间无应答率差异有统计学意义,提示随着年龄的增加,人群无应答风险增加。 4、无应答受试者复种不同剂量乙肝疫苗总体脱落率9.18％,不同剂量组受试者脱落情况均衡可比。疫苗免疫后局部不良反应发生率11.79％,以轻度疼痛、肿胀多见,全身不良反应发生率1.59％,以轻度头痛、乏力多见,未观察到严重不良反应。不同剂量组局部和全身不良反应发生率差异均无统计学意义,提示高剂量试验疫苗安全性与对照疫苗相比未见显著降低。全程免疫后对照、中、高剂量组抗-HBs阳转率分别为85.33％、90.59％、94.91％,差异有统计学意义,无应答者接种高剂量(60μg)乙肝疫苗抗体阳转率优于中剂量组和对照组。全程免疫后对照、中、高剂量组抗体几何平均滴度(GMT)分别为83.24、120.35、209.19mIU/ml,差异有统计学意义,高剂量组诱发的抗体水平显著高于中剂量组和对照组。与对照组相比,60μg乙肝疫苗对无应答人群有较好的免疫原性,同时并未降低接种安全性。 5、A、B社区无应答受试者脱落率分别为8.79％、9.56％,差异无统计学意义,同一社区内不同剂量组受试者脱落率差异亦无显著性,提示疫苗临床试验社区在控制受试者依从性方面发挥了积极作用。A、B两社区相同剂量组抗-HBs阳转率和GMT差异均无统计学意义,不同社区临床试验结果一致提示多中心的临床试验结果稳定可靠。以上结果进一步说明构建的疫苗临床试验中心模式通过成熟的管理和规范操作确保研究者有效沟通,按照同一标准高质量地完成了多中心、随机、双盲、对照的乙肝无应答人群复种效果Ⅱ-Ⅲ期临床试验。 结论： 1、建立组织机构健全、职能分工明确的疫苗临床试验中心有利于临床试验的监督和管理,提高疫苗临床试验的质量。 2、疫苗临床试验社区模式的建立有利于开展多中心临床试验,并为做好免疫接种的健康宣传工作,保障试验受试者的权益,提高受试者的依从性,提高试验的质量等方面发挥积极有效的作用。 3、16岁以上成人接种乙肝疫苗后尚有少部分人群未产生保护性水平抗体,男性无应答率高于女性,随着年龄增加,无应答的风险升高。老年男性是无应答的高危人群,应在该人群中加强乙肝疫苗免疫。乙肝疫苗无应答者复种60μg乙肝疫苗免疫效果优于接种30μg或10μg,不良反应发生率未见显著升高,建议乙肝疫苗无应答成人应按0、1、2月方案接种60μg/ml重组乙肝疫苗。 4、构建的疫苗临床试验中心适用于多中心、随机、双盲、对照的乙肝疫苗无应答人群复种效果Ⅱ-Ⅲ期临床试验。