目的：类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种累及周围关节为主的多系统炎症性自身免疫性疾病，RA在其发病过程中可侵袭消化器官，而且RA治疗药物常引起胃粘膜损伤，使RA患者消化道症状更加明显，成为影响RA患者长期治疗的关健问题之一。本课题拟在建立佐剂性关节炎（AA）大鼠模型的基础上，采用皮下注射消炎痛进一步诱导药源性胃粘膜损伤的复合模型，通过检测胃粘膜损伤指数、血清和胃粘膜组织前列腺素E2（PGE2）含量、胃粘膜细胞Bcl-2、Bax表达及TUNEL法检测胃粘膜凋亡情况，探讨和平散对AA大鼠药源性胃粘膜损伤的防治作用，为临床用药提供实验依据。　　 方法：选择体重150-180g的Wistar大鼠，雌雄各半，于右后足跖底部皮内注射完全弗氏佐剂（0.1ml/只），建立AA模型，另取8只大鼠同部位注射等量生理盐水作为空白对照组。造模后第19天，将出现二次反应的关节炎大鼠随机分为模型组、复合模型组、雷尼替丁治疗组、和平散治疗组（根据剂量又分为小剂量、中剂量、大剂量三个组），每组8只。治疗各组每天灌胃给药1次，持续14天，空白对照组、模型组（佐剂性关节炎模型组）、复合模型组分别灌胃等剂量蒸馏水，于造模前、用药前及停药后观察各组大鼠一般状态、测量体重及记录大鼠足爪关节容积、足爪厚度，评价关节炎指数（AI），于末次灌胃结束后各组大鼠禁食不禁水24小时后，复合模型组与各治疗组均皮下注射消炎痛30mg/Kg。7小时后用3％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉大鼠，心脏采血，分离血清待测血清PGE2。解剖镜下观察胃粘膜损伤情况并记录胃粘膜损伤指数后，在胃腺区的相同部位切取组织块固定、脱水、包埋、切片，HE染色观察组织病理变化。用消毒刀片钝性刮取其剩余胃粘膜组织保存待测。ELLSA法测定大鼠血清及胃粘膜组织PGE2，脱氧核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法（TUNEL）检测细胞凋亡，采用免疫组织化学法检测Bcl-2、Bax表达情况。　　 统计学处理：所有数据均采用SPSS for windows13.0软件包进行统计学处理，所得结果均以X±S表示。各组间比较采用单因素方差分析。方差分析前进行方差齐性检验，采用LSD法进行组间两两比较。　　 结果：　　 1、建立AA大鼠及药源性胃粘膜损伤的复合动物模型　　 Freud's完全佐剂注射后，次日右后足即出现足爪肿胀，第4天肿胀达到高峰，然后逐渐减轻；第10天再次肿胀，在造模后第19天达到高峰。造模大鼠的体重、关节炎指数、足爪肿胀率与正常组比较有显著性差异（P<0.05），证明AA动物模型诱导成功。灌胃结束后皮下注射消炎痛，复合模型组大鼠胃粘膜表面可见点线状出血，少数呈斑片状，证明复合动物模型诱导成功。　　 2、和平散对AA大鼠药源性胃粘膜损伤的影响　　 2.1和平散对AA大鼠药源性胃粘膜损伤指数的影响　　 和平散各剂量可明显降低消炎痛所致AA大鼠胃粘膜损伤指数，差异有显著性（P<0.01），和平散中剂量和雷尼替丁效果较好，小剂量次之，大剂量效果较差，考虑可能与药物浓度过高有关。　　 2.2胃粘膜病理学观察　　 复合模型组大鼠胃粘膜上皮细胞明显受损，脱落，上皮结构不完整，部分粘膜中断，局部腺体结构紊乱，炎性细胞浸润，粘膜血管扩张、充血，有大量红细胞聚集。各治疗组粘膜上皮受损情况、血管充血、细胞水肿程度均较复合模型组轻，其中以和平散中剂量组和雷尼替丁组最轻，小剂量组次之，大剂量组较差。　　 3、和平散对AA大鼠药源性损伤胃粘膜组织和血清PGE2含量的影响　　 复合模型组与空白对照组、模型组比较具有显著性差异（P<0.05），皮下注射消炎痛可降低AA大鼠胃粘膜组织及血清中PGE2的含量；与复合模型组比较，和平散小剂量组、中剂量组和雷尼替丁组可明显提高胃粘膜组织及血清中PGE2的含量（P<0.05），和平散小剂量组与和平散中剂量组、大剂量组比较无显著性差异（P>0.05），和平散中剂量组与大剂量组比较有显著性差异（P<0.05）。和平散大剂量组与复合模型组比较虽也提高了胃粘膜组织及血清中PGE2的含量，但比较无显著性差异。　　 4、和平散对AA大鼠药源性损伤胃粘膜Bcl-2和Bax表达及凋亡指数的影响　　 免疫组化结果显示：与复合模型组比较，和平散可以诱导Bcl-2蛋白表达增加，下调Bax蛋白表达，提高Bcl-2/Bax，比较有显著性差异（P<0.05）；雷尼替丁组与和平散小、中剂量组比较无明显差异（P>0.05）；和平散小剂量组与大剂量组比较无明显差异（P>0.05）；和平散中剂量组与大剂量组比较有显著性差异（P<0.05）。TUNEL结果显示：复合模型组大鼠，凋亡细胞数明显增加，和平散中剂量组AI指数明显下降，复合模型组与和平散中剂量组比较差异有显著性（P<0.05）。结果提示和平散能诱导Bcl-2表达，降低胃粘膜细胞凋亡指数，从而具有一定的抗细胞凋亡作用。　　 结论：　　 1、本实验成功地建立了大鼠AA关节炎与药源性胃粘膜损伤的复合动物模型。　　 2、和平散可降低消炎痛致佐剂性关节炎大鼠胃粘膜损伤指数，具有显著保护作用，其中以中剂量效果较好，小剂量次之。　　 3、和平散可增加佐剂性关节炎大鼠药源性损伤胃粘膜组织和血清中PGE2水平。　　 4、和平散可明显抑制消炎痛致佐剂性关节炎大鼠损伤胃粘膜的细胞凋亡，诱导损伤的胃粘膜细胞增殖，其机制可能与上调Bcl-2表达、下调Bax表达有关。