癫痫(Epilepsy)是一种具有高度遗传异质性的复杂疾病,具有发病率高、病程迁延、治愈率低、致残率高的特点。其发病机制具有复杂性,癫痫发作与离子通道、神经递质、神经胶质细胞、突触联系、免疫的功能异常都有关。目前,内科抗癫痫药物(Antiepileptic drugs,AEDs)治疗是癫痫的主要治疗方法。但在临床上,癫痫的药物治疗方案存在多样性,且癫痫患者对药物疗效和副反应存在着明显的个体差异。癫痫患者对于AEDs临床疗效反应的个体差异,是由遗传因素、临床特征、个人生理因素、行为因素和生活环境因素多方面因素共同作用的结果,而其中最重要的原因是遗传因素。参与编码药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点的基因的单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphism,SNP)与药物作用疗效及不良反应的个体差异有关。本研究依托临沂市人民医院“癫痫转化医学临床病例随访队列示范平台”,构建癫痫病例长期随访队列,对离子通道基因、神经递质受体基因、癫痫药物代谢酶基因、药物转运体基因、耐药基因及可查询到的与癫痫相关的基因进行SNP分型,寻找癫痫敏感的药物基因位点,在此基础上依据患者自身的基因优化AEDs给药方案,以取得高效、安全、经济的治疗效果。目前,网络生物学理论方法的成熟发展,为构建遗传因素和AEDs疗效间的交互网络系统,以及评估产生满意AEDs个性化治疗效果的关键节点和节点通路组合,以真正实现AEDs的“个性化用药”,提供了有力工具。本研究的目的为针对癫痫病情与治疗的复杂性,基于病例随访队列和网络生物学理论方法,采用“多基因、多因素交互观察”的纵向设计,将药物基因组学的理论方法与临床治疗经验相结合,利用贝叶斯网络方法构建网络系统,从网络分析中探索导致AEDs反应个体差异的节点和节点通路组合,推断能够产生满意疗效的个性化治疗方案,最终获得癫痫的个性化治疗策略。研究目的的实现将促使治疗方式从传统“经验式给药”向依据患者的基因检测结果给药的转变,使真正的AEDs用药个性化成为可能。研究结果:1.依托医院建立癫痫病例随访队列。队列详细记录了病例的基本资料、社会学特征、个人生理因素、疾病史和遗传史、环境因素、临床特征,还记录了病例随访期间的随访期间的病情变化,治疗方案和AEDs用药等方面信息,构建了癫痫病例数据库,为以后的癫痫研究提供了数据平台。2.药物治疗的癫痫患者有1105例,平均随访时间为1394.42天(即46.48个月),最长随访时间为3003天(100.10个月),最短随访时间为51天(即1.70个月)。68.68%的病例进入队列年龄小于30岁,以青少年和青年为主。3.癫痫患者以全面性发作为主,占83.7%,又以全面性发作中的强直-阵挛性发作最多,占53%。4.进行药物治疗的癫痫患者中,89.41%治疗有效。42.56%的病例未换过治疗方案,有2人更换治疗方案的次数在5次以上,癫痫治疗有效率随换药次数增多而降低。5.单药治疗是首选的治疗措施,常用的药物有丙戊酸钠(sodium valproate,VPA)、拉莫三嗪和卡马西平。当单药治疗无效的时候,采用两种药物联合治疗,最常用的药物联合治疗方案是VPA和拉莫三嗪联合用药。6.在病例随访队列的基础上,建立VPA治疗癫痫子队列。VPA治疗癫痫有效率91.09%,对阵挛性发作疗效最佳,50-600mg/d为常用剂量。7.药物基因SNP的分型结果与VPA疗效之间的回归分析显示药物基因对VPA疗效的影响是显著的。分别构建单个SNP与VPA剂量和疗效的回归模型,筛选出与疗效和剂量有关联的SNP位点24个,包含I相代谢酶基因(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8、CYP2C19、CYP2C9、EPHX1),药物转运体基因(ABCB1、ABCG2)和药物作用靶点基因(SCN1A、SCN2A)10个基因。8.构建上述筛选出的药物基因与VPA疗效之间的贝叶斯网络模型,模型从整体层面上反应了 SNP的不同基因型对药物疗效的影响,运用贝叶斯网络的推理功能,可预测VPA的疗效。9.运用贝叶斯网络因果推理功能,各SNP为纯合基因型时,VPA的治疗有效概率高于其他基因型时的治疗有效条件概率。尤其是Ⅰ相代谢酶基因中CYP2C8(rs11572127)和 EPHX1(rs2671272)、药物转运体基因中 ABCB1(rs4148743,rs6979885)和ABCG2(rs17013870)为纯合基因型时,VPA治疗癫痫有效的概率明显高于其他基因型时的有效概率。结论:1.癫痫的治疗存在着治疗方案多样性和疗效异质性。单药治疗是首选的治疗措施,常用的药物有VPA、拉莫三嗪和卡马西平;当单药治疗无效的时候,采用两种药物联合治疗。2.VPA治疗癫痫存在剂量和疗效异质性,借助回归方程发现影响VPA剂量和疗效的SNP位点有24个,包含I相代谢酶基因(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8、CYP2C19、CYP2C9、EPHX1),药物转运体基因(ABCB1、ABCG2)和药物作用靶点基因(SCN1A、SCN2A)10个基因。3.构建药物基因组与VPA疗效的贝叶斯网络模型。通过网络推理,各SNP为纯合基因型时,VPA的治疗有效概率高于其他基因型时的治疗有效条件概率;尤其是I相代谢酶基因中CYP2C8(rs11572127)和EPHX1(rs2671272)、药物转运体基因中 ABCB1(rs4148743,rs6979885)和 ABCG2(rs17013870)为纯合基因型时,VPA治疗癫痫有效的概率明显高于其他基因型时的有效概率。所建立的贝叶斯网络模型能够依据药物基因组检测结果对药物疗效做出科学的预测,真正做到基因导向的个性化用药。