阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease,AD）是一种神经退行性疾病。随着人口逐渐老龄化,AD的患病率也不断增加,为家庭和社会带来了沉重的负担。金属离子与AD的多种致病因素密切相关,促进了金属相关治疗学的发展,尤其是基于金属离子的诊断治疗剂研究。“诊断治疗剂”是近年来出现的新兴研究领域,与传统的单一诊断或治疗药物相比可以实时给药监测反馈,优化个体治疗方案。基于金属离子的诊断治疗剂多选用量子产率较高的荧光团作为光信号源,然后设计金属离子识别位点,利用主客体识别进行诊断,并通过螯合金属离子,影响金属离子参与的AD发病途径,进而发挥治疗作用。本论文以稠环芳烃作为荧光团,引入亚胺（C=N）结构作为金属离子识别位点,设计、合成系列希夫碱类金属离子探针,并通过体外实验研究该探针在调控金属稳态失衡、抑制Aβ蛋白聚集、抑制氧化应激过程中发挥的协同生物效应,为寻找针对AD的准确诊断和有效治疗方法提供有意义的理论依据。本文从以下几个方面进行了研究:1.荧光探针的合成及其血脑屏障渗透性的研究首先采用一步反应法合成六种希夫碱类化合物1-6。采用熔点、MS、~1H NMR和13C NMR进行了结构表征。利用admet SAR在线服务器预测了探针对血脑屏障（Blood-brain barrier,BBB）的渗透能力。预测结果显示,1-6均可以透过BBB。2.荧光探针识别金属离子的性能研究（1）金属离子选择性和螯合能力研究采用荧光分光光度法和紫外分光光度法研究了1-6在不同溶剂中（Tris-HCl、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、乙腈）对金属离子(Cu2+、Zn2+、Mg2+、Ca2+、Co2+、Ni2+、Fe3+、Al3+、Na+、K+、Mn2+、Fe2+)的选择能力和在Tris-HCl缓冲体系中螯合金属离子(Cu2+、Fe3+、Zn2+和Al3+)的能力。结果显示1-6对Cu2+、Fe3+、Zn2+和Al3+均有较好的螯合作用;并且1和5在缓冲体系中分别对Cu2+和Al3+产生了特异性的“on-off”和“off-on”效应。（2）探针1和5的识别机理研究通过光谱滴定分析,表明探针1和Cu2+、Zn2+之间形成了配合物,其结合比分别为为2:1和3:1;1-Zn（II）配合物的晶体结构与光谱实验结果一致,亚胺（N）和羰基（O）作为螯合位点与Zn（II）配位。根据双倒数函数计算1和Cu2+之间的结合常数Kb为1.21×10~5[M]-1（R~2=0.971）,表明1对Cu2+具有中等亲和力,可以用作Cu2+的潜在伴侣。综合探针结构分析、光谱结果和密度泛函理论计算,我们推测1识别Cu2+是基于ICT机理,形成“on-off”效应。通过光谱滴定分析,表明探针5和Al3+之间形成了配合物,其结合比为1:1;并且5对Al3+的检出限为0.01 ppm,可以实现快速响应。综合探针结构分析、光谱结果和密度泛函理论计算,我们推测5识别Al3+是基于PET-ESPT机理,形成“off-on”效应。以上结果表明,探针1和5具有潜在的诊断能力,可进一步研究其协同生物效应。3.抗AD相关活性的研究通过对羟基自由基,超氧阴离子的清除作用以及氧化自由基吸收能力实验表明1-6均具有一定的抗氧化能力。其中5和6抗氧化能力最强,与Trolox相当。采用ThT法分别考察了1-6对自诱导,铜离子诱导Aβ1-42聚集的抑制活性,并通过分子模拟阐述了1-6与受体的相互作用模式。结果表明,1-6的抑制活性优于阳性对照姜黄素,并且可以与Aβ1-42多位点结合。综合上述结果,对具有AD诊断治疗潜力的1和5展开进一步研究。4.“诊疗一体化”抗AD活性的研究以PC12和RAW264.7细胞为模型,分别研究了1和5的细胞毒性和细胞成像。结果表明,1具有良好的生物相容性,对PC12无明显的细胞毒性,并且对PC12细胞中的Cu2+具有良好的荧光成像效果;5对RAW264.7没有明显的细胞毒性,并且对RAW264.7细胞中的Al3+具有良好的荧光成像效果。利用循环伏安法（CV）研究了1和5在清除自由基过程中的氧化还原行为,结果显示,1和5均存在典型的电子转移,且清除能力具有浓度依赖性。通过ThT分析监测了5对Cu2+诱导的Aβ1-42聚集的动力学影响。结论:体外实验研究表明1-6具有抗氧化,抑制Aβ聚集以及螯合金属离子能力。值得注意的是1和5具有诊断治疗AD的潜力。本论文结果将为基于金属离子稳态的新型AD诊断治疗剂研究提供有意义的理论依据。