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食管癌（Esophageal cancer,EC）是消化道常见恶性肿瘤之一,约占全球癌症病例的3.2%,死亡率的5.3%,5年生存率不足20%,是癌症相关死亡的第六大原因。食管癌主要由两种病理类型组成,包括食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）和食管腺癌（Esophageal adenocarcinoma,EAC）,其中,ESCC最常见,尽管近几十年来在食管癌的诊断和治疗方面取得了很多进步,但是EC的预后仍然很差。临床上食管癌的治疗方法主要包括手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗,然而,由于组织学、分子和病因异质性等原因,ESCC和EAC复发及转移率仍然很高。肠道微生物群可以调节肿瘤治疗的疗效和毒性,肠道微生物群受很多因素影响,如抗生素（Antibiotic,ATB）应用、饮食、环境等。微生物群参与人体的代谢、免疫调节、神经发育和肠黏膜屏障的维持、疾病的发生发展等过程。越来越多的证据表明,ATB可以改变胃肠道微生物群,微生物的丰度和或多样性的改变可能导致疾病病理学变化,同样,ATB也可以引起细菌代谢物的变化,破坏细菌信号传导,导致肠道免疫细胞失调和系统性免疫功能障碍,甚至通过诱导微生物群失调,从而引起不同病原体和肿瘤微环境的变化。在包括晚期非小细胞肺癌、尿路上皮癌和肾透明细胞癌等在内的多种肿瘤中,ATB的使用与化疗的疗效降低和预后不良有关。在本研究中,探讨ATB对EC患者化疗疗效的影响,将为EC患者抗肿瘤治疗期间是否应用ATB及益生菌提供依据,以期改善肿瘤患者的预后。免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint inhibitors,ICI）近年来为食管癌治疗带来了新的希望,通过阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4（Cytotoxic lymphocyte antigen 4,CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（Programmed cell death protein 1,PD-1）,可以抑制免疫系统的负反馈机制,从而产生非常持久的抗肿瘤反应,但是ICI也可以引起自身免疫毒性,如累及皮肤、肠道、内分泌、肺、心脏和肌肉骨骼等,这些免疫相关的不良反应（Immune-related adverse event,ir AE）可能很严重,有时甚至是致命性的。在人体免疫系统中,T细胞活化受肿瘤微环境中T细胞、树突状细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞间的刺激性和抑制性配体-受体相互作用调节,参与免疫防御肿瘤的作用,这些负向调节T细胞活化的配体-受体对被称为免疫检查点。ICI可以阻断这些配体-受体对的结合,增加T细胞克隆,从而在肿瘤微环境中引发其抗肿瘤作用。PD-1改变了许多肿瘤类型的治疗模式并提高了患者的生存率,但是大约25%的肿瘤患者在接受ICI治疗时会发生任何级别的ir AEs,本研究探讨了ESCC患者ir AE与抗PD-1免疫治疗疗效之间的关系,在ESCC患者中,ir AEs的发生与更高的疾病控制率（Disease control rate,DCR）、更长的无进展生存期（Progression-free survival,PFS）和更长的总生存期（Overall survival,OS）相关,ir AEs是预测ECSS患者ICI治疗效果较好的生物标志物。第一部分抗生素影响食管癌化疗疗效的临床研究目的:越来越多的证据表明,抗生素应用引起的微生物群失调在调节癌症治疗的疗效和毒性方面起着至关重要的作用,本研究探讨了ATB给药对转移性EC患者化疗疗效的影响。方法:108名EC患者被分为两组:ATB治疗组和对照组。ATB治疗组包括在化疗开始前或之后60天内接受ATB治疗的患者,对照组包括在化疗开始前后60天内未接受ATB治疗的患者,使用Kaplan-Meier法构建PFS和OS曲线,应用Cox比例风险模型进行单变量和多变量分析。结果:使用卡方检验计算,ATB治疗组的疾病进展率显著高于对照组（36.58%vs10.45%,P=0.002）。此外,在EC化疗期间使用ATB与更短的PFS[6.7月vs14.6月,风险比（Hazard ratio,HR）:2.545,95%置信区间（Confidence interval,CI）:1.554-4.168,P＜0.001]和OS降低（15.0月vs21.0月,HR:2.007,95%CI:1.213-3.319,P=0.007）有关。随后的多变量分析表明,ATB应用是PFS（HR:2.350,95%CI:1.423-3.882,P=0.001）和OS（HR:1.900,95%CI:1.140-3.167,P=0.014）的重要独立预后因素。小结:ATB应用与转移性EC化疗患者的疗效降低有关。第二部分食管鳞状细胞癌患者免疫相关不良反应与抗PD-1免疫治疗疗效的相关性研究目的:有研究表明,由ICIs所致的ir AEs与肺癌、黑色素瘤和肝细胞癌等某些肿瘤较好的疗效有关,但是很少有研究针对ir AEs与ESCC患者ICIs疗效之间的关系进行研究。本研究探讨了ir AEs和ICIs疗效之间的相关性。方法:本研究将接受抗PD-1免疫治疗的54名ESCC患者分为ir AE组和非ir AE组两组。应用客观缓解率（Objective response rate,ORR）、DCR、PFS和OS用于评价ICIs的治疗效果。结果:54名接受ICIs治疗的ESCC患者中有15名出现了ir AEs。总体ESCC患者的中位OS和PFS分别为600天和210天。ir AE组的中位OS（P=0.038）和中位PFS（P=0.001）优于非ir AE组。此外,ir AE组的DCR优于非ir AE组（P=0.016）。非ir AE组与较短的PFS（HR=4.604,95%CI:1.709-12.407,P=0.003）和临界统计水平与较短的OS相关（HR=4.192,95%CI:0.952-18.454,P=0.058）。通过多因素分析表明ir AE是接受ICI治疗的ESCC患者PFS（HR=7.604,95%CI:2.212-26.138,P=0.001）和OS（HR=4.604,95%CI:1.709-12.407,P=0.030）的独立预测因子。小结:本研究证实,ir AEs的发生预示着ESCC患者的ICI治疗效果更好。结论:抗生素应用与转移性食管癌患者的化疗效果降低和预后不良有关,ATB被确定为影响EC患者预后的独立影响因素。在ESCC患者中,ir AEs的发生与更高的DCR、更长的PFS和更长的OS与抗PD-1免疫治疗相关,ir AEs可以作为预测ECSS患者ICI疗效的生物标志物。