【摘 要】
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针对肿瘤靶向治疗开发预后、预测及疗效监控生物标志物是当前肿瘤临床及基础研究的热点领域。本文分别就预后和疗效监控生物标志物进行研究为乳腺癌的诊断及非小细胞肺癌和胃
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针对肿瘤靶向治疗开发预后、预测及疗效监控生物标志物是当前肿瘤临床及基础研究的热点领域。本文分别就预后和疗效监控生物标志物进行研究为乳腺癌的诊断及非小细胞肺癌和胃癌的靶向治疗提供一定的理论依据。 第一部分我们通过对非小细胞肺癌和胃癌细胞株的筛选发现存在MET基因扩增的细胞株对c-Met抑制剂敏感。进一步机制研究发现，c-Met抑制剂主要通过可逆性G1/S期阻滞引起细胞增殖抑制来发挥其抗肿瘤作用。蛋白相互作用网络分析及进一步的免疫印迹检测发现癌蛋白c-Myc以及抑癌蛋白RB的下调是c-Met抑制剂共性作用机制。在敏感细胞中RNA干扰实验证明c-Myc是主要承接c-Met抑制剂作用的关键蛋白而RB的下调是伴随现象，进一步研究表明c-Myc主要通过蛋白酶体途径被降解。BaF3-TPR-Met敏感细胞及其gatekeeper耐药突变细胞株BaF3-TPR-Met-L290T对c-Met抑制剂敏感性及信号通路的差异进一步证实c-Myc蛋白下调是c-Met抑制剂发挥生物学效应的关键蛋白。本研究提示c-Myc和RB蛋白水平的下调可以做为c-Met抑制剂疗效监控的潜在生物标记物。 第二部分我们利用Kaplan-MeierPlotter数据库，对唾液酸转移酶家族成员mRNA表达水平与乳腺癌病人临床生存资料进行相关性分析，发现ST6Gal1与无复发生存(RFS)和无远端转移生存(DMFS)呈正相关。在此基础上，我们进一步选择具有不同运动能力的乳腺癌细胞株检测ST6Gal1mRNA和蛋白表达水平，发现ST6Gal1高表达与细胞运动能力成明显负相关。深入机制研究表明，ST6Gal1通过末端唾液酸化修饰E-cadherin、保持蛋白稳定、进而抑制乳腺癌细胞的运动能力。采用组织芯片检测技术对616例乳腺癌临床样本进行免疫组化染色，通过SPSS软件分析进一步验证了ST6Gall与E-cadherin二者之间的正相关性。上述研究为乳腺癌病人预后诊断提供了重要的生物标志物。
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