【摘 要】
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动脉粥样硬化是动脉慢性炎症性疾病,是心血管疾病的主要病理基础。脂质代谢失衡和免疫反应失调是动脉粥样硬化的潜在发病机制,会引起动脉壁的慢性炎症,导致动脉斑块积聚。巨噬细胞在动脉粥样硬化发生发展中发挥关键作用。在斑块内氧化脂质和多种细胞因子的作用下,巨噬细胞发生活化,分化为不同的细胞亚型。巨噬细胞还具有吞噬功能,吞噬氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein,o
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动脉粥样硬化是动脉慢性炎症性疾病,是心血管疾病的主要病理基础。脂质代谢失衡和免疫反应失调是动脉粥样硬化的潜在发病机制,会引起动脉壁的慢性炎症,导致动脉斑块积聚。巨噬细胞在动脉粥样硬化发生发展中发挥关键作用。在斑块内氧化脂质和多种细胞因子的作用下,巨噬细胞发生活化,分化为不同的细胞亚型。巨噬细胞还具有吞噬功能,吞噬氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL）后发生凋亡,也通过吞噬作用清除凋亡的巨噬细胞,即巨噬细胞的胞葬作用。但动脉粥样硬化过程中巨噬细胞的具体调控机制尚未完全清楚。Shp2是一种由PTPN11基因编码的胞质非受体型酪氨酸磷酸酶,以蛋白磷酸化方式参与胞内信号的调控。Shp2在巨噬细胞中发挥重要作用,可调控巨噬细胞的增殖、迁移、活化以及炎症因子分泌。虽然Shp2在巨噬细胞中的功能已经有不少研究,但是由于Shp2在巨噬细胞中的功能依赖其所在的微环境,因此Shp2在动脉粥样硬化相关巨噬细胞中的功能仍有待深入。在本研究中,我们首先用Shp2别构抑制剂SHP099灌胃作用于LDLR-/-小鼠,同时高脂饲喂诱导动脉粥样硬化。结果显示Shp2的抑制可以增加斑块中巨噬细胞数量,促进坏死核心形成,降低斑块稳定性,增加主动脉炎症,进而加重LDLR-/-小鼠的动脉粥样硬化。我们也利用巨噬细胞特异性敲除Shp2（Shp2M KO）小鼠和骨髓移植方法,发现Shp2巨噬细胞敲除同样加重LDLR-/-小鼠的动脉粥样硬化。机制研究显示,使用Shp2别构抑制剂SHP099或RMC4550抑制Shp2可以促进巨噬细胞炎性活化,增加炎症因子分泌,减少巨噬细胞脂质吞噬和泡沫细胞形成,并促进巨噬细胞凋亡,减弱巨噬细胞胞葬作用。基于以上实验结果我们发现,蛋白酪氨酸磷酸酶Shp2主要通过影响巨噬细胞炎性活化和吞噬功能进而影响动脉粥样硬化的发病过程。该研究可以帮助揭示Shp2在动脉粥样硬化发生发展中的新机制。
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