背景氧化应激和炎症反应参与糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）的发生发展,但目前抗氧化疗法在DN的治疗中并未取得理想的效果,原因可能是抗氧化剂生物利用度低,未能在线粒体内达到有效浓度。硫辛酸（lipoic acid,LA）是在线粒体中由硫辛酸合成酶（lipoic acid synthase,LIAS）催化产生的一种强抗氧化剂,它可以清除体内多种自由基并能还原其他抗氧化剂,在体内抗氧化系统调控中发挥重要的作用,并通过抗氧化途径保护线粒体免受损伤。为此,本研究应用具有高硫辛酸合成酶（Lias）基因表达水平的糖尿病模型小鼠定量地评估内源性抗氧化水平对糖尿病肾病的影响。目的通过应用新型双突变体Lias^H/HLepr^db/db小鼠模型,探讨高内源性抗氧化能力的小鼠能否改善糖尿病肾病,并探究可能的抗氧化作用机制。方法选取SPF级Lias^+/+Lepr^db/+、Lias^+/+Lepr^db/db及Lias^H/HLepr^db/db雄性小鼠各10只,在小鼠满28 w时进行糖耐量实验和代谢实验。然后,给予禁食8 h,分别测量三组小鼠的体重和空腹血糖（FBG）水平。然后采用异氟烷麻醉,经股动脉采血,处死小鼠。血液离心后分离血清,下层红细胞用于检测糖化血红蛋白（GHb,Hb A1c）的浓度。取右肾称重,左肾取一半经4%多聚甲醛固定,进行病理观察;另取左肾于冰上切3块大小约2 x 2 x 2 mm的肾皮质于2.5%的戊二醛中固定,用于电镜观察;采用生化试剂盒检测血清中氧化应激指标及肾损伤指标;酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清中炎性细胞因子水平;Western印迹法检测右肾组织中核因子E2相关因子2（Nrf2）及核因子-κB（NF-κB）蛋白表达。提取肾组织细胞线粒体,检测线粒体中硫辛酸合成酶（LIAS）蛋白的表达水平。结果1.与Lias^+/+Lepr^db/db组小鼠相比,Lias ^H/HLepr^db/db组小鼠体质量升高,24 h食物及水消耗量、24 h尿量、FPG、Hb A1c水平均降低,差异均有统计学意义（P<0.01）。糖耐量结果显示每个时间点血糖均降低,且在注射葡萄糖后90min及120min时差异有统计学意义（P<0.05）。2.肾脏HE染色及PAS染色结果发现,Lias^+/+Lepr^db/+组小鼠肾细胞结构完整;Lias^+/+Lepr^db/db组小鼠肾小球体积增大,基底膜增厚,系膜细胞和系膜基质增多;Lias^H/HLepr^db/db组小鼠肾小球病理改变明显减轻。对三组小鼠的系膜基质增多（MME）程度进行半定量分析,结果显示,Lias^+/+Lepr^db/db组小鼠的MME范围明显大于Lias^+/+Lepr^db/+组小鼠;而Lias^H/HLepr^db/db组小鼠的MME扩张程度较Lias^+/+Lepr^db/db组小鼠明显减弱,差异均有统计学意义（P<0.05）。肾脏电镜结果发现,与Lias^+/+Lepr^db/+组小鼠相比,Lias^+/+Lepr^db/db组小鼠足细胞发生融合,足突消失率较高,线粒体基质变浅并伴有空泡的形成;Lias^H/HLepr^db/db组小鼠足突消失率以及线粒体损伤较Lias^+/+Lepr^db/db组小鼠明显减轻。3.与Lias^+/+Lepr^db/db组小鼠相比,Lias^H/HLepr^db/db组小鼠血清中总抗氧化能力（T-AOC）、谷胱甘肽（GSH）以及肾皮质线粒体中T-AOC含量均升高,差异有统计学意义（P<0.05）;肾脏线粒体中GSH含量升高、超氧化物歧化酶2（SOD2）的含量降低,差异均无统计学意义（P>0.05）。4.与Lias^+/+Lepr^db/db组小鼠相比,Lias^H/HLepr^db/db组小鼠血清中炎性因子包括白介素-1β（IL-1β）、C反应蛋白（CRP）及单核细胞趋化因子-1（MCP-1）含量均降低,差异均有统计学意义（P<0.01）;肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量较Lias^+/+Lepr^db/db组小鼠降低,差异无统计学意义（P>0.05）。5.与Lias^+/+Lepr^db/+组小鼠相比,Lias^+/+Lepr^db/db组小鼠血肌酐（CRE）、血尿素氮（BUN）及尿微量白蛋白（MAU）浓度均增加,差异有统计学意义（P<0.05）;与Lias^+/+Lepr^db/db组小鼠相比,Lias^H/HLepr^db/db组小鼠血清中CRE及尿中MAU浓度明显降低,差异有统计学意义（P<0.05）;而血清中BUN浓度升高,差异无统计学意义（P>0.05）。6.与Lias^+/+Lepr^db/+组小鼠相比,Lias^+/+Lepr^db/db组小鼠肾脏线粒体内LIAS和肾组织中Nrf2蛋白表达量均降低,而肾组织中NF-κB蛋白水平升高,差异均有统计学意义（P<0.05）;与Lias^+/+Lepr^db/db组小鼠相比,Lias ^H/HLepr^db/db组小鼠肾脏线粒体内LIAS和肾组织中Nrf2蛋白表达量均明显恢复,而NF-κB蛋白表达被部分抑制,差异均有统计学意义（P<0.05）。结论内源性Lias基因高表达的Lias^H/HLepr^db/db小鼠主要通过降低血糖、改善机体及肾脏线粒体中氧化应激状态、降低体内炎性反应而改善糖尿病肾病。