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研究背景:肺癌的异质性决定了驱动基因的复杂多样性。针对少见/罕见驱动突变,前瞻性研究数据较少且不能反映外部有效性,基于真实世界的大样本研究提供了有效的问题解决手段。但目前,针对少见/罕见突变的研究十分分散且研究效力不足。因此,针对这部分患者的询证医学证据十分缺乏,如何优化临床诊疗决策不明确。研究目的:本研究聚焦于携带少见/罕见突变这一特殊人群,通过开展系统评估,分析在真实的临床诊疗模式中,这部分患者的治疗及转归;探索患者临床决策的优化方式。最终,将这部分患者的真实世界数据形成真实世界证据以指导临床实践。研究方法:收集我院住院系统、门诊系统及慈善赠药登记的患者的人口学特征、临床病理学特征、治疗方案及长期转归、预后等信息并进行标准化处理。通过卡方检验分析临床病理特点的组间分布是否均匀,Kaplan-Meier法进行单因素生存分析,Cox回归及Logistic回归分析发现与结局有关的独立变量。以P值小于0.05作为有统计学差异。所有统计分析均在SPSS 24.0版本实现。研究结果:经过对1.6万名患者进行系统整理和分析,我们发现:1).在EGFR这条分子通路上,有3.2%的患者携带复合突变。经过一代EGFRTKIs治疗后,携带19del+21L858R(A组,n=27)、双非经典突变(如18G719X+20S768I,B组,n=28)、经典突变+非经典突变(C组,n=20)及原发性耐药+敏感突变(D组,n=20)的患者,PFS分别为18.2个月(95%CI,12.0-24.4个月)、10.1个月(95%CI,6.5-13.7个月)、11.1个月(95%CI,6.8-15.4个月)和1.4个月(95%CI,0.2-2.5个月),D组接受三代药物的PFS为18.0个月(95%CI,15.1-20.9个月),较一代TKIs治疗差异具有统计学意义(P<0.01)。2).在真实世界中,携带ALK融合且接受克唑替尼治疗患者的PFS和OS分别为12.4个月(95%CI,10.3-14.6个月)和45.6个月(95%CI,37.6-53.7个月)。16.4%的患者接受克唑替尼治疗后,可以获得长期获益(PFS>36个月);36.3%的患者可达到临床治愈(OS>5年)。接受靶向治疗前存在胸腔外转移是较差PFS(HR,1.77,95%CI,1.24-2.53,P<0.01)和OS(HR,1.61,95%CI,1.02-2.54,P=0.04)的独立预测因素,而下一代ALK-TKIs类药物可以显著降低死亡风险(HR,0.33,95%CI,0.17-0.63,P<0.01);部分患者出现影像学进展后,继续使用克唑替尼或在此基础上联合局部治疗,可给患者带来额外6.1个月的生存获益。3).基于特定基因的靶向捕获下一代测序技术(next-generation sequencing,NGS),79.2%的患者至少检出一种与治疗密切相关的驱动突变。15.9%的患者通过NGS可潜在改变自己的治疗策略。而根据NGS检测结果选择相应治疗药物的患者,ORR达到44.4%,并获得4.07个月(95%CI,2.8-5.4个月)的PFS。研究结论:1).携带19del+21L858R突变的患者对一代EGFR-TKIs治疗为超敏感患者,可以有更多获益;而携带双非经典突变(如18G719X+21L861Q)的患者,与携带单个经典突变且接受一代TKIs治疗的患者疗效相似;在单个经典突变的基础上引入一个非经典突变(非耐药的)并不会明显改变患者对TKIs类药物的敏感性;携带原发性耐药(原发性20T790M或20插入突变)的患者,即使同时合并了敏感突变,一代药物治疗无效,应当优先考虑三代治疗药物。2).携带ALK融合且接受克唑替尼治疗的患者,36.3%的患者可达临床治愈;靶向治疗前即存在胸外转移是预后不良的因素;对部分患者而言,根据RECIST标准决定治疗策略转换时机有可能错失可继续从原治疗方案中获益的患者。3).15.9%的患者通过NGS可潜在改变自己的治疗策略,基于NGS的治疗策略可以给部分患者带来生存获益。