【摘 要】
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阳离子-π键(Cation-π)在蛋白-蛋白,蛋白-小分子,蛋白-DNA中广泛存在,是重要的非键相互作用并且在药物分子设计中得到较多应用。根据小分子提供π体系或者cation,这种相互作用可以具体分为cation-π或者π-cation。蛋白活性腔相比于蛋白表面主要是疏水的,而小分子提供π体系或者cation会影响小分子疏水或者亲水性质,这种差异会造成溶剂化贡献的不同,进而影响蛋白-小分子结合能力
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阳离子-π键(Cation-π)在蛋白-蛋白,蛋白-小分子,蛋白-DNA中广泛存在,是重要的非键相互作用并且在药物分子设计中得到较多应用。根据小分子提供π体系或者cation,这种相互作用可以具体分为cation-π或者π-cation。蛋白活性腔相比于蛋白表面主要是疏水的,而小分子提供π体系或者cation会影响小分子疏水或者亲水性质,这种差异会造成溶剂化贡献的不同,进而影响蛋白-小分子结合能力。区分cation-π和π-cation对溶剂化贡献的差异对药物分子设计有重要意义。本文通过筛选PDB数据库中蛋白-小分子的复合物结构,得到了拥有cation-π相互作用的复合物2980个和π-cation相互作用的复合物1780个。通过结合能计算和统计分析,区分了 cation-π和π-cation相互作用对溶剂化贡献的差异。首次发现cation-π的体系整体上比π-cation体系的溶剂化能更小,更有利于蛋白-小分子的结合。故在药物分子设计中可以考虑引入cation-π相互作用,为药物分子设计提供了指导。脱落酸(Abscisic Acid,ABA)在提高植物抗逆性方面发挥重要的作用,ABA类似物调控PYLs受体蛋白,对下游PP2C蛋白产生作用具有随机性。ABA类似物结合PYLs后能抑制PP2C,发挥抗旱、抑制种子萌发等作用,称为激动剂;ABA类似物结合PYLs后不抑制PP2C,称为拮抗剂。例如ABA类似物Pyrabactin在活性测试中,与PYR1结合后能够抑制下游PP2C蛋白,而与PYL2结合后却不能抑制PP2C。这种ABA类似物调控PYLs蛋白与下游PP2C蛋白相互作用的分子机制尚不清楚。本文通过分子动力学的方法模拟蛋白-蛋白相互作用的动态变化过程,获得ABA及类似物九条动力学轨迹。并且监测PYLs-PP2C界面间非键相互作用以及分析界面处的氨基酸残基对结合能的贡献。发现了 PYLs抑制PP2C界面形成的氢键和疏水作用是保守的,阐明了 PYLs与PP2C蛋白互作的分子机制。最后结合两部分的研究,将发现的药物分子设计的新策略应用于ABA的虚拟筛选,一方面将cation-π相互作用应用于ABA体系;另一方面,采用蛋白-小分子结合能,蛋白-蛋白结合能双重评价的方法,筛选得到新了的化合物,并对其结合模式进行分析确定。
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