超临界反溶剂技术制备扑热息痛新剂型的研究

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扑热息痛(paracetamol,PCA)又称对乙酰氨基酚或醋氨酚,是世界卫生组织推荐的首选解热镇痛药。因其口服吸收快,一般剂量下对肝脏无伤害,成人及儿童均能使用。但因其目前儿童用药剂型缺乏,制剂规格不完整等原因,临床应用受到限制。实验与临床研究发现,共晶药物和药物包载可控制药品的粒径分布,提高药品的溶解度,提高抗压强度及实现控缓释,对提高扑热息痛的药用价值具有深远的意义。本文采用超临界溶析(SAS)技术,分别以甜菜碱(TMG)为共晶物、以羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)为载体材料,二氯甲烷/甲醇(DCM/MeOH)或二氯甲烷/乙醇(DCM/EtOH)为相应的溶剂体系,设计了L16(45)正交实验以考察溶剂配比、操作温度、操作压力、药物浓度、溶液流量等操作参数对扑热息痛-甜菜碱共晶或扑热息痛肠溶缓控释药物包载微球的影响。采用扫描电子显微镜(SEM)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、差示扫描量热(DSC)、拉曼光谱(Raman)等考察了所制备共晶或包载微球的粒径、形貌、热力学稳定性等理化性质差异。以甜菜碱为共晶形成物、二氯甲烷/甲醇为溶剂的正交实验中,SAS技术过程参数对扑热息痛-甜菜碱共晶含药量影响的主次因素按顺序分别为:过程压力P>溶液流速F>溶剂配比VR>药物浓度C>过程温度T。最优操作条件是:VR(MeOH/DCM,v/v)=0.5,C=30 mg/m L,F=1.2 m L/min,P=100 bar,T=45 oC。SEM和粒径分析结果表明,SAS技术制备的扑热息痛-甜菜碱共晶微粒粒径为5um内,且具有多个晶习;XRD和DSC结果表明,扑热息痛与甜菜碱共晶的形成,体外释放实验显示经SAS技术制备的共晶释放速率提高;稳定性结果显示,经SAS技术制备的共晶稳定性高。以羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯为载体、二氯甲烷/乙醇为溶剂的正交实验中,过程参数对扑热息痛微球包封率的影响的主次因素按顺序分别为:T>C>F>P>VR;最优操作条件是VR(EtOH/DCM,v/v)=3:10,C=7 mg/m L,F=0.5 mL/min,P=100 bar,T=50 oC。SEM和粒径分析结果表明,扑热息痛包载微球表面光滑且分散性较好;XRD和DSC结果表明,扑热息痛以无定型形式被包载在载体材料内部;体外释放实验显示经SAS技术制备的微球具有肠溶缓释效果;稳定性结果显示,经SAS包载药物稳定性高。本文的研究结果可为扑热息痛新剂型的研究与应用提供参考。
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