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先天性泌尿道畸形是青少年肾衰的主要原因,其发病机制还十分不清楚。骨形成蛋白(BMP)通路对多个器官的发育都是至关重要的,也是调节尿道发育和先天性泌尿道畸形疾病的关键信号。FSTL1是一个细胞外糖蛋白,它与BMP拮抗剂follistatin有很高的同源性。如同BMP信号通路的其他成员,Fstll在肾脏发育中呈动态的表达,但是Fstl1在泌尿道发育过程中的特定功能还没有被阐明。在这个研究中,我发现Fstl1对BMP信号呈负调节从而调控输尿管发育。Fstll基因敲除小鼠表现出十分明显的输尿管积水的表型,并且整个泌尿道并没有发现存在物理梗阻。Fstl1基因敲除小鼠输尿管积水的表型从胚胎期16天开始明显表现出来,我们在这个时间点附近仔细分析了基因敲除胚胎的泌尿道表型。我们发现,与同窝野生型胚胎相比,在胚胎期15.5天Fstl1敲除胚胎的输尿管上皮细胞的增殖大大减少,而且上皮下间充质细胞(SUMC)完全消失。SHH (sonic hedgehog)信号在Fstl1基因敲除胚胎的输尿管中也明显下调,这可能就是上皮下间充质细胞缺失的原因。在胚胎期16.5,我们发现Fstl1基因敲除胚胎的输尿管上皮的分化受阻,上皮细胞基底膜的完整性也被破坏。这些结果表明Fstll对于维持输尿道上皮的增殖分化和SUMC的分化起重要作用。进一步研究发现,在Fstll敲除胚胎的输尿管和肾脏中,特别是在输尿管上皮中,BMP信号明显上调。这一现象是由Smad1/5/8的磷酸化水平上升为标志的。在体外实验中,我们证明Fstll蛋白可以拮抗BMP4对HEK293细胞BMP信号的激活作用,很可能是通过特异结合BMP一型受体Alk6实现的。另外,Alk6在输尿管上皮特异性表达。同时,Fstll的1mRNA仅在输尿管间充质细胞中表达,而FSTL1蛋白在输尿管间充质细胞和上皮细胞中均可以检测得到。这些提示间充质细胞分泌的FSTL1可能渗透到输尿管上皮细胞,通过结合Alk6抑制BMP信号。这种输尿管的上皮间充质相互作用对于保持输尿管上皮的增殖,分化和发育可能非常重要。总之,上述结果表明,Fstll在维持输尿管上皮增殖,调节输尿管的上皮间充质相互作用,对输尿管的发育和功能发挥了重要作用。Fstll的这种作用很可能是通过抑制BMP信号通路实现的。