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背景及目的： 精神分裂症是一种发病机制复杂的精神疾病,它的发生受遗传、神经发育和多种环境因素的影响,以遗传因素最为重要,属于多基因遗传,因而有学者提出了精神分裂症的遗传模式“常见疾病-常见变异”学说,认为精神分裂症的发生是由多种常见基因变异的累积效应导致的,但其候选基因的数量、各基因的致病风险度以及发病机制仍不明确。随着人类基因组计划(HGP)的成功完成和分子遗传学的迅速发展,发现该病与多种基因有关,然而这些基因多数未得到重复验证。本研究将在前期研究的基础上继续以潮汕地区人群为样本研究新发现的早期生长反应因子3(EGR3)基因、原发性心肌症相关蛋白5(CMYA5)基因多态性与精神分裂症的关联性,同时探讨EGR3、CMYA5与前期研究的烟碱乙酰胆碱受体α7亚单位(CHRNA7)基因、γ-氨基丁酸β2亚单位(GABRB2)基因在精神分裂症的发生中是否有累积效应。 对象与方法： 本研究选取了中国潮汕地区221个由三口之家组成的核心家系。选择了EGR3-rs35201266位点与CMYA5-rs3828611位点作为遗传标记,进行TaqManSNP基因分型分析。CHRNA7(rs1909884、rs2337980、rs883473)与GABRB2(rs1816071、rs194072、rs252944、rs187269)共7个SNPs位点的基因型已经在前期研究中利用聚合酶链式反应-聚丙烯酰胺凝胶芯片技术检测出。使用遗传统计学软件Haploview4.2和Unphased3.1.5对数据进行基于单倍型的单倍型相对风险(HHRR)分析、传递不平衡检验(TDT)和连锁不平衡(LD)分析。 结果： 检测出117个核心家系的EGR3-rs35201266位点及177个核心家系的CMYA5-rs3828611位点基因型。同时与课题组前期研究组成的共有样本64个核心家系进行CHRNA7、GABRB2、EGR3和CMYA5位点的关联分析。 1、64个核心家系关联分析 1.1、Hardy-Weinberg equilibrium(HWE)检验 GABRB2-rs1816071位点的基因型在患者组不符合HWE(P=0.041),可能与样本量小有关,但是所有SNPs位点的基因型在父母组均未偏离HWE(P>0.05)。 1.2、SNPs位点基因型关联分析 CMYA5-rs3828611位点基因型CC增加了精神分裂症发病的危险性(OR=3.684,P=0.029);CHRNA7-rs2337980位点基因型CC也增加了精神分裂症发病的危险性(OR=3.566,P=0.033)。 1.3、单个位点TDT分析 CMYA5-rs3828611位点的等位基因C从杂合父母向患病子女的传递中,显示出显著的传递不平衡(c2=5.786,P=0.016)。 1.4、单个位点HHRR分析 CMYA5-rs3828611位点与精神分裂症存在关联(P=0.016);CHRNA7-rs2337980位点也与精神分裂症存在关联(P=0.025)。 1.5、LD分析 GABRB2的4个SNPs位点中任意2个位点之间都高度连锁(D>0.9,r2>0.33);CHRNA7的rs1909884与rs2337980位点间存在一定程度的连锁(D=0.828,r2=0.025)。 1.6、多个位点组成的单倍型TDT分析 CHRNA7的rs1909884与rs2337980位点组成的单倍型G-C,rs2337980与rs883473位点组成的单倍型C-T以及rs1909884、rs2337980与rs883473位点组成的单倍型G-C-T显示了显著的传递不平衡(P<0.05)。 1.7、多个位点组成的单倍型HHRR分析 CHRNA7的rs1909884与rs883473位点组成的单倍型G-T显示了显著的传递不平衡(P=0.045),rs2337980与rs883473位点组成的单倍型与精神分裂症存在显著性关联(GlobalP=0.028),其中单倍型C-T显示了极其显著的传递不平衡(P=0.003)。 2、EGR3、CMYA5所有检测出基因型的核心家系关联分析 2.1、Hardy-Weinberg equilibrium(HWE)检验 检测出的117个核心家系的rs35201266位点基因型与177个核心家系的rs3828611位点基因型在患者组和正常父母组均未偏离HWE(P>0.05)。 2.2、SNPs位点基因型关联分析 CMYA5-rs3828611位点基因型CC增加了精神分裂症发病的危险性(OR=1.441,P=0.020);基因型GC是精神分裂症的保护型基因型(OR=0.889,P=0.041)。EGR3-rs35201266位点基因型与精神分裂症无关联(P>0.05)。 2.3、单个位点TDT分析 CMYA5-rs3828611位点与EGR3-rs35201266位点的等位基因从杂合父母向患病子女的传递中,未显示出显著的传递不平衡(P>0.05)。 2.4、单个位点HHRR分析 CMYA5-rs3828611位点和EGR3-rs35201266位点与精神分裂症无关联(P>0.05)。 2.5、CMYA5、EGR3与PANSS rs3828611与rs35201266位点基因型的野生型组和变异型组的PANSS阳性量表分、阴性量表分以及总量表分的差异比较均无统计学意义(P>0.05)。 3、精神分裂症阳性亚型分析结果 3.1、SNPs位点基因型关联分析 CMYA5-rs3828611位点基因型与精神分裂症阳性亚型存在关联(Global P=0.020),但该位点基因型GG或GC是精神分裂症阳性亚型的保护型基因型(OR<1,P<0.05)。 3.2、单个位点TDT分析 CMYA5-rs3828611位点与EGR3-rs35201266位点的等位基因从杂合父母向患病子女(阳性亚型)的传递中,未显示出显著的传递不平衡(P>0.05)。 3.3、单个位点HHRR分析 CMYA5-rs3828611位点与EGR3-rs35201266位点与精神分裂症阳性亚型无关联(P>0.05)。 结论： 1、CMYA5和CHRNA7可能与潮汕地区精神分裂症同时存在关联。 2、CMYA5可能是潮汕地区精神分裂症的候选基因;未发现EGR3与潮汕地区精神分裂症存在关联。 3、CMYA5可能与潮汕地区精神分裂症阳性亚型存在关联。