肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在工业化国家和我国许多城市已位居全部恶性肿瘤死因的首位。由于持续增长的烟草消费和严重的环境污染，我国多数地区的肺癌发病率和死亡率一直呈上升趋势，成为严重危害我国居民健康和生命的主要疾病之一。流行病学研究表明，肺癌的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果，尽管80%以上的肺癌可归咎于烟草暴露，但在相同的烟草暴露下，仅不到20%的吸烟者发展为肺癌，提示不同个体对肺癌存在遗传易感性。近年来，随着人类基因组计划的完成和国际人类基因组单体型图谱计划的不断推进，以及高通量技术平台的建立和完善，全基因组关联研究（Genome-wideassociation studies, GWAS）已经成为肺癌等复杂性疾病遗传易感性研究强有力的工具。2008年4月以来，已有多个GWAS在欧美人群和亚洲人群中对肺癌的遗传易感性进行了探讨，发现了一批肺癌易感区域，如染色体5p15、6p21和15q25区域等。本课题组最近发表的第一篇中国人群肺癌GWAS研究，不仅验证了两个前期报道的肺癌易感区域（3q28和5p15.33区域），还发现了2个新的中国人群肺癌易感区域（13q12.12和22q12.2区域）。GWAS为肺癌的病因学研究提供了非常有价值的线索，但是这些研究均采用选择少数峰值位点进行验证的研究策略，在降低假阳性的同时掩盖了大量的易感位点和（或）区域，因此所找到的肺癌易感位点和（或）区域仅能解释很少的一部分肺癌发生。此外，目前报道的肺癌GWAS基本上将各种组织学病理类型的肺癌混合在一起，但是不同病理类型的肺癌之间存在异质性。例如，尽管吸烟对不同病理类型的肺癌均呈现剂量-反应效应，但对鳞癌的效应要强于腺癌，而且鳞癌和腺癌的发病机理、生物学特征及治疗方法等都有一定的区别。因此，针对单一病理类型的肺癌进行研究对肺癌的防治同样有着重要的意义。最近，亚洲人群（日本和韩国）的肺腺癌GWAS研究发现染色体3q28区域（TP63基因）的遗传变异与肺腺癌存在显著关联，但是目前为止，尚无针对亚洲人群肺鳞癌GWAS的报道。因此，本研究采用大样本多阶段的病例-对照研究设计，在本课题组前期进行的肺癌GWAS研究基础上，扩大验证样本量，同时扩大验证范围，以期发现更多的中国人群肺癌易感位点和（或）区域；在此基础上，针对肺鳞癌进一步开展肺鳞癌特异性的GWAS研究；同时，结合吸烟等环境危险因素，探讨基因-环境交互作用在肺癌和肺鳞癌发生中的方式与强度。本研究结果对于进一步评价和识别中国人群特异的肺癌和肺鳞癌特异性遗传易感图谱，阐明肺癌和肺鳞癌发生的遗传易感机制具有重要的理论和现实意义。第一部分中国汉族人群肺癌全基因组关联研究GWAS是近年来肺癌等复杂性疾病遗传易感性研究最强有力的工具。目前已有多个GWAS在欧美人群和亚洲人群中对肺癌的遗传易感性进行了探讨，发现了一批肺癌易感区域，但是这仅能解释很少的一部分肺癌发生。最近，本课题组采用多阶段的研究设计在中国人群中开展了第一个肺癌GWAS：在2,331例肺癌病例和3,077例对照中进行了全基因组芯片扫描，并在6,313例病例和6,409例对照中进行了两阶段验证，不仅验证了两个前期报道的肺癌易感区域（3q28和5p15.33区域），还发现了两个新的中国人群肺癌易感区域（13q12.12和22q12.2区域）。为了进一步阐明肺癌遗传易感机制，本研究选择全基因组关联分析中1.0×10-4P<1.0×10-6的位点，扩大样本量在7,436病例和7,483对照中进行两阶段验证。研究结果显示，位于染色体10p14、5q32和20q13.2区域的3个SNP与中国人群肺癌易感性的关联达到了全基因组显著性水准(P <5.0×10^-8)，这3个SNP分别是：10p14区域SNP rs1663689(GATA3基因附近，P=2.84×10^-10)、5q32区域SNP rs2895680(PPP2R2B-STK32A-DPYSL3，P=6.60×10^-9)和20q13.2区域SNPrs4809957(CYP24A1，P=1.20×10^-8)。此外，我们还发现染色体5q31.1区域SNPrs247008（IL3-CSF2-P4HA2）和染色体1p36.32区域SNP rs9439519（AJAP1-NPHP4）同样与肺癌的发病风险相关(P值分别为7.68×10^-8和3.65×10-6)，但未达到全基因组显著性水准。分层分析结果显示，rs2895680、rs4809957、rs247008和rs9439519与累积吸烟量之间均存在显著的基因-环境交互作用，交互作用P值分别为1.72×10^-10、5.07×10^-3、6.77×10^-3和4.49×10^-2。上述结果表明，肺癌的发生发展可能涉及多基因遗传变异以及基因-环境的交互作用。我们的研究结果对深入理解肺癌的发生、实现高危人群筛查和个体化预防有重要理论意义和潜在的应用价值。第二部分中国汉族人群肺鳞癌全基因组关联研究目前报道的肺癌GWAS基本上将各种组织学病理类型的肺癌混合在一起，但是不同病理类型的肺癌之间存在异质性。例如，尽管吸烟对不同病理类型的肺癌均呈现剂量-反应效应，但对鳞癌的效应要强于腺癌，而且鳞癌和腺癌的发病机理、生物学特征及治疗方法等都有一定的区别。2010年9月，Miki等在NatureGenetics上发表了第一篇亚洲人群（日本和韩国）的肺腺癌GWAS研究论文，发现染色体3q28区域（TP63基因）的遗传变异与肺腺癌存在显著关联，然而目前为止尚无亚洲人群肺鳞癌GWAS报道。本研究采用大样本多阶段的病例-对照研究设计，在前期肺癌GWAS研究的基础上，针对参与全基因组芯片扫描的844例肺鳞癌病例和3,160例对照进行关联分析，选择P10^-4的位点，在822例肺鳞癌病例和2,243例对照中进行第一阶段验证，在1,401例肺鳞癌病例和4,166例对照中进行第二阶段验证，以期发现中国人群肺鳞癌特异的遗传易感区域和位点。研究结果显示，位于染色体12q23.1区域SNP rs12296850（SLC17A8-NR1H4）可显著降低肺鳞癌的发病风险(OR=0.78, P=1.19×10^-10)，与携带AA基因型的个体相比，携带AG和GG基因型的人肺鳞癌的发病风险分别降低了26%（95%CI=0.67-0.81）和32%（95%CI=0.56-0.83），为了研究rs12296850是否为鳞癌特异性的易感位点，我们对其在肺腺癌中进行了进一步检测，未发现rs12296850与腺癌易感性存在显著性关联（P=0.173）。因此，本研究提示染色体12q23.1区域可能是中国人群肺鳞癌特异的遗传易感区域。