【摘 要】
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分化抗原44(clusters of differentiation 44,CD44)是一种广泛分布的细胞膜黏附分子,尤其在肿瘤细胞上高表达。CD44的胞外域可以与透明质酸(hyaluronan,HA)结合,而胞内域则可
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分化抗原44(clusters of differentiation 44,CD44)是一种广泛分布的细胞膜黏附分子,尤其在肿瘤细胞上高表达。CD44的胞外域可以与透明质酸(hyaluronan,HA)结合,而胞内域则可以与埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ezrin/radixin/moesin,ERM)发生相互作用。透明质酸与CD44胞外域的结合介导了肿瘤细胞在内皮细胞上的初始黏附以及快速滚动。在滚动的过程中,透明质酸和CD44会产生力的相互作用,从而激活CD44,进一步增强CD44与透明质酸的结合。同时,激活状态的CD44胞内区会暴露其磷酸化位点,进而与ERM蛋白的FERM(protein 4.1-ezrin-radixin-moesin)结构域发生相互作用。启动下游信号级联反应,进而促进肿瘤细胞的黏附、迁移和增殖。在胞内信号转导的过程中,脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,Syk)信号分子的活化是至关重要的一步,一般通过与磷酸化的免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM)的结合而激活,因此ITAM序列上磷酸化位点的磷酸化对于Syk的激活十分关键。近年来,一些非传统的ITAM序列(ITAM-like)也被证明与传统的ITAM序列有着相似的作用,而且甚至该序列上单个磷酸化位点的磷酸化就足够实现对Syk的招募。ERM蛋白上就存在着这样的ITAM-like序列,且该序列上有两个重要的磷酸化位点—Y191和Y205。本文首先观察分析静态及平衡过程中CD44/FERM复合物的构象和接触面残基的相互作用,发现该复合物结构稳定同时ERM蛋白上非传统的免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM-like)以及磷酸化位点Y191和Y205都被包埋在了结构里面,不利于ERM蛋白的磷酸化以及对Syk的招募,影响后续的细胞信号传导。既然血流中的细胞无不受到剪应力的作用,而力又是一种十分关键的物理信号,因此我们猜想:CD44胞外域与HA结合以后,血流剪切力所产生的力学信号可以经由CD44胞内域诱导FERM结构域的构象发生变化,进而促进FERM结构域上ITAM-like序列以及其上磷酸化位点的暴露,为后续ERM蛋白的磷酸化以及Syk的招募提供便利,最终实现细胞信号在胞内的传导。为了验证上述猜想,我们采用拉伸分子动力学模拟的方法,模拟力学环境中CD44/FERM复合物的相互作用,比较分析复合物构象的变化以及溶剂可及表面积,发现力学信号可以调控ITAM-like序列以及磷酸化位点Y205的暴露。本研究首次在原子层面揭示力如何经由CD44胞内域调控下游细胞信号的激活,为深入理解肿瘤细胞的黏附迁移路径和抗肿瘤药物的设计提供参考。
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