美国强生公司研发生产的帕利哌酮渗透泵片在治疗精神分裂症领域发挥着重要作用,该片剂商品名为芮达?,于2006年在美国上市。渗透泵控释制剂以渗透压为释药动力,具有零级释药动力学特征,24 h长效释放药物,提高了患者的依从性。但是渗透泵片制备工艺复杂,包括压制三层结构的片芯、激光打孔、工业化生产中辨识打孔面（含药层）困难等问题,对生产设备的要求较高。鉴于渗透泵片制备工艺复杂难以国产化的问题,本课题拟开发帕利哌酮亲水凝胶骨架型缓释片,参照帕利哌酮渗透泵片进口药品注册标准（JX20100237）进行帕利哌酮水凝胶缓释片的研究。水凝胶缓释片制备工艺简单、开发周期短、适宜工业化生产。处方前研究阶段,对原料药的流动性、溶解度、粒度等性质进行了测定,并进行原辅料相容性试验。主药帕利哌酮平均粒径D50为20.31μm,休止角为43.4°,堆密度为0.274 g/m L,振实密度为0.387 g/m L,卡尔系数经计算得29.199%,表明其流动性较差。溶解度实验表明帕利哌酮在p H 1.2的酸性溶液中溶解度较好,为15.2mg/m L,在水中溶解度较低,为0.0616 mg/m L。原辅料样品分别在高温（60℃）、高湿（RH 90±5%）和强光照射（4500±500 Lx）三个条件下放置10天或30天,结果表明羟丙基甲基纤维素（HPMC）、黄原胶、卡波姆等辅料与原料药相容性良好。处方研究过程中,对湿法制粒压片与粉末直接压片两种制备工艺进行考察,湿法制粒软材易粘连,与粉末直压工艺相比所得片剂含量差异较大,原辅料混合后卡尔系数为13.064%,流动性满足粉末直压条件,因此选择粉末直压工艺进行制备。以膨胀率、溶蚀率为指标对骨架材料进行考察,筛选出HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M、黄原胶、卡波姆71G五种骨架材料进行处方研究。以体外释放度为主要指标,考察骨架材料和填充剂的种类、用量对药物释放的影响。确定帕利哌酮水凝胶缓释片处方为:帕利哌酮9 mg,HPMC K4M 75 mg,卡波姆71G 75 mg,微晶纤维素88.5 mg,胶态二氧化硅1.5 mg,硬脂酸镁1.0 mg。释药动力学数学模型拟合结果表明自制片符合零级释药动力学模型,与渗透泵片的释药机理一致,拟合方程为Q=3.77t+0.44,R~2=0.99903。建立了帕利哌酮水凝胶缓释片含量液相分析检测方法并进行方法学验证,帕利哌酮样品在0.45～45μg/m L浓度范围线性关系良好,专属性、精密度、回收率等均符合要求。小试重复三批自制片,含量在95.0%～105.0%之间,含量均匀度|M-X|+2.4S的值分别为2.18%、1.58%、1.97%,均小于15%;水分为1.79%,小于3%;有关物质杂质A最大为0.0805%,小于1.0%,其他未知杂质小于0.2%,总杂质小于1.2%;自制片在2、8、14、24 h的累积释放量满足标准要求,批内、批间释放度数据重现性良好。影响因素和加速试验结果表明,高湿条件下略有吸湿增重,含量有所下降,强光照条件下杂质A含量增多,但是质量整体可控。制剂应采用防潮、避光包装。进行了帕利哌酮水凝胶缓释片的体内释药评价,建立了兔体内血药浓度分析方法,方法学验证结果为帕利哌酮血药浓度在1～90 ng/m L范围内线性关系良好,专属性、精密度、回收率等均符合要求。通过DAS 3.0药动学软件计算帕利哌酮在兔体内的药动学参数。有效血药浓度可维持24 h,tmax为4 h,Cmax=53.51 ng/m L,MRT0-∞为10.46 h,自制片具有明显缓释效果。水凝胶缓释片作用机制与渗透泵片不同,通常前期释药速率较快,后期减慢,本研究控制帕利哌酮水凝胶缓释片8 h的累积释放量由60%～70%降低至9%～29%范围内,且24 h的累积释药量超过80%。由数学模型拟合可知,释药符合零级动力学方程,与渗透泵片一致,达到了预期的研究目标。