胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤,发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中也均位居前列,对患者身心造成巨大威胁的同时也消耗了极大的卫生资源,为社会带来沉重负担。我国是胃癌高发区,据统计,胃癌每年新发病例和死亡病例占世界总数的40%左右。近年来,胃癌的总体发病率和死亡率较前有所下降,但早发性胃癌和家族性胃癌(Familial Gastric Cancer,FGC)的发病率仍逐年攀升。大部分胃癌为散发病例,约10%表现为家族聚集性,家族性胃癌具有发病年龄早、预后差、肿瘤分化差等特点,目前仍缺乏特异和灵敏的诊断方法。近年来分子生物学和遗传学发展迅速,越来越多学者认为在家族性胃癌的发病过程中遗传因素发挥了重要作用。因此,探索家族性胃癌的发病因素,并研究其在疾病发生发展中的作用和机制,有着重要的社会意义和经济意义。受制于家族性胃癌家系寻找困难等因素,我国对家族性胃癌方面的研究起步较晚,除E-钙粘素蛋白(CDH1)外,缺乏其他易感基因的相关报道,本研究前期在全国范围内收集了符合诊断标准的16个家族性胃癌家系,进行高通量全外显子测序后,在其中6个家系发现了位于X染色体的腺嘌呤核苷酸转运体2(adenine nucleotide translocator 2,ANT2)发生了错义突变,且根据孟德尔遗传定律,6个家系都存在伴X染色体遗传的可能,这与前人报道的家族性胃癌多为常染色体显性遗传的结论不是特别吻合,因此该基因在家族性胃癌中的发病过程中发挥何种作用及其具体的作用机制值得进一步探究。腺嘌呤核苷酸转运体 2(adenine nucleotide translocator 2,ANT2),是线粒体转运载体家族的一员,在正常分化组织中表达较低,但在未分化及增殖能力较强的组织和细胞中表达较高,正常生理情况下其作为胞浆及线粒体基质之间的ADP/ATP逆向转运蛋白,主要作用是维持线粒体膜的电位平衡并抑制细胞的凋亡。此前有报道称ANT2的异常表达参与多种恶性肿瘤如乳腺癌、非小细胞型肺癌、肝细胞癌等的发病过程,并在肿瘤耐药方面发挥重要作用,但与胃癌直接作用的报道尚不多见。我们通过分子实验、细胞实验、组织实验、动物实验等多层次的实验方法来进一步验证ANT2作为家族性胃癌的一个易感基因的可能性。由一系列的功能试验和临床病理数据结果可以推测:ANT2的表达水平对胃癌细胞系的恶性生物学行为有重要影响,下调ANT2的表达水平可以抑制胃癌细胞的体外增殖、转移能力,并抑制在裸鼠体内的成瘤能力,且ANT2表达水平与临床病人的预后存在一定相关性。此外,我们利用GSEA对TCGA数据库中的胃癌表达谱信息进行分析,发现ANT2与细胞凋亡及P53介导的相关信号通路具有较高的相关性,且与其中几个关键基因很可能存在相互作用,我们推测ANT2通过调控细胞凋亡及P53信号通路对胃癌的发病产生影响。由此,我们认为ANT2可能作为家族性胃癌的易感基因。此外,通过本研究及后续的研究希望可以为我国家族性胃癌患者的风险评估及临床指导提供一定的理论依据。