【摘 要】
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近年来在全球频繁爆发和流行的禽流感,在世界各地造成了巨大的经济损失,尽管至今为止在人与人之间还没有有效的传染能力,但仍然严重地威胁了全人类的生命安全。由于目前禽流感对疫苗的抗性越来越高,因此,研制和开发抗禽流感病毒的新药物已成为近年来的一个研究重点。在禽流感病毒复制中,神经氨酸酶、RNA聚合酶、NS1蛋白以及血细胞凝集素等一些病毒蛋白的作用是至关重要的,因此以这几个重要蛋白为靶点进行药物筛选成为新
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近年来在全球频繁爆发和流行的禽流感,在世界各地造成了巨大的经济损失,尽管至今为止在人与人之间还没有有效的传染能力,但仍然严重地威胁了全人类的生命安全。由于目前禽流感对疫苗的抗性越来越高,因此,研制和开发抗禽流感病毒的新药物已成为近年来的一个研究重点。在禽流感病毒复制中,神经氨酸酶、RNA聚合酶、NS1蛋白以及血细胞凝集素等一些病毒蛋白的作用是至关重要的,因此以这几个重要蛋白为靶点进行药物筛选成为新的研究热点。采用计算机辅助设计的方法研究新型的禽流感病毒药物可以为生物实验筛选新型的禽流感病毒药物提供新的思路,并节省大量的人力和物力,成为目前新的研究方向。本文分别以禽流感病毒RNA聚合酶、神经氨酸酶及NS1蛋白为靶点筛选禽流感病毒抑制剂,筛选前先模拟验证分子对接的可行性,筛选后运用了分子动力学模拟的方法从RMSD值、氢键距离等方面分析候选抑制剂的各项指标,并且研究分析与抑制剂的结合模式。首先以NCI和Maybridge数据库,RNA聚合酶PA亚基为靶点筛选确定了四个结合能力较好的分子并进行分子动力学模拟计算;接着以中草药小分子数据库（TCM）为筛选对象,神经氨酸酶为受体靶点,得到4个亲和力高于奥司他韦（Oseltamivir）的化合物,并确定其中草药来源,为从草药中提取、设计及实验合成新的神经氨酸酶抑制剂提供了 一定的依据和指导;最后以NSI蛋白为靶点确定了四个对NS1蛋白CPSF30结合口袋有较强的结合能力的小分子,运用分子动力学模拟的方法更加细致地研究了两个分子与NS1蛋白的结合模式。本研究采用了计算机辅助药物设计的方法研究流感病毒抑制剂,不仅快速高效,且较为准确。同时本研究也证明了分子对接方法来预测小分子结合蛋白质的能力的准确性。我们筛选了比较大的综合小分子数据库NCI和Maybridge中的化合物,从中发现一些亲和力很强的小分子,也尝试了从较小的专门的数据库中筛选,同样可以筛选到高效的分子。还通过分子动力学模拟的方法研究了一些抑制剂和蛋白质复合物的动态表现,发现蛋白质柔性在小分子结合时也是相当重要的。本研究以禽流感病毒的RNA聚合酶、神经氨酸酶和NS1蛋白为靶点,借助计算机辅助和基于结构药物设计的方法,筛选具有结合能较高、亲和力较好的潜在禽流感病毒抑制剂。通过分子动力学模拟研究筛选得到的先导化合物与受体蛋白的结合模式,进一步分析了它们之间的相互作用,也为禽流感病毒抑制剂的研究奠定了 一定的基础。
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