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研究背景：叉头盒蛋白M1(Forkhead box M1，FOXM1)是进化保守的转录因子家族成员之一，该家族分子最主要特征是含有110个氨基酸组成的Fox结构域，该结构域能够与DNA结合，也称为翼状螺旋的DNA结合域(winged-helix DNA-binding domain)。FXOM1与肿瘤细胞的增殖、侵袭关系十分密切。作为重要的细胞周期调节因子，其可通过诱导细胞周期蛋白B1和D1的表达而促进细胞周期进程和细胞增殖。但关于FOXM1基因表达调控的研究较少。肝X受体(liver X receptor，LXR)是一种典型的核受体，其作为多功能转录因子，通过调控多种靶基因而密切参与糖类、胆固醇和脂类代谢的调节，并能发挥抗炎作用。近来LXR的抗肿瘤功能逐渐受到重视，但相关机制亟待阐明。既然LXR和FOXM1两者均高水平表达于肝细胞，且二者均与肿瘤相关，那么LXR有无可能调控FXOM1的表达呢？目前未见报道。
研究目的：探讨LXR对FOXM1的表达调控作用及其机制，以及LXR对肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)细胞系的增殖和细胞周期的影响。
研究方法：(1)用不同浓度的LXR配体TO901317处理人HCC细胞系HepG2和Hep3B，经RT-PCR，real-time RT-PCR和Western Blot检测FOXM1及其下游靶基因CyclinB1和Cyclin D1的表达水平变化；(2)在http：//www.nubiscan.unibas.ch/网站中，用生物信息学方法分析FOXM1基因的启动子区域是否存在LXR的结合位点；继而以HepG2细胞为靶细胞，在有或无LXR配体T0901317处理的情况下，用双荧光素酶报告基因实验检测LXR对FOXM1启动子活性的影响；(3)用凝胶迁移阻滞实验(Electrophoresismobility shift assay，EMSA)检测HepG2细胞的核蛋白能否与FOXM1基因5’调控区中的特定序列结合；经染色质免疫共沉淀(Chromatin Immunoprecipitation，ChIP)实验检测在HepG2细胞内LXR能否与FOXM1基因的启动子区相应序列结合；(4)通过CCK-8和3H-TdR掺入实验检测LXR配体TO901317对HepG2细胞增殖的影响，流式细胞术检测该配体对细胞周期的影响。
研究结果：(1)在HepG2和Hep3B两种HCC细胞系中，LXR的配体能够剂量依赖性地下调FOXM1及其靶基因Cyclin B1和Cyclin D1的mRNA和蛋白的表达；(2)在HepG2细胞中LXR能抑制FOXM1基因启动子的转录活性；(3)在HepG2细胞中LXR能够与FOXM1启动子区的IR2元件(CCGTCAcgTGACCT)结合；(4)活化LXR能够抑制HepG2细胞的增殖，并能诱导细胞阻滞于G1期。
结论：(1)FOXM1是受LXR直接调控的新靶基因；(2)在HCC细胞中，活化LXR可抑制FOXM1的表达及细胞增殖、诱导细胞阻滞于G1期，提示下调FOXM1可能是LXR抗HCC的一个新机制，LXR-FOXM1通路可能是防治HCC的新靶点。